Claudin 18.2 (CLDN18.2)是一种细胞间连接蛋白，是Claudins家族的27个成员之一。这些成员在细胞间紧密连接和细胞屏障功的维持中发挥重要作用。Claudins在不同组织和器官中的表达具有差异性。主要在胃肠道和肺上皮细胞中表达，对于保持上皮屏障和细胞架构的完整性非常重要。

由于CLDN18.2在消化道细胞中高度表达，被认为是一种用于胃癌治疗的靶向标志物。在临床上，CLDN18.2的表达水平可以通过免疫组化检测来评估，这有助于确定患者是否适合接受CLDN18.2靶向治疗。目前，CLDN18.2靶向治疗已经应用于胃腺癌的治疗，取得了一定的疗效。一些针对Claudin 18.2的靶向治疗药物和细胞治疗产品正在研发和临床试验阶段，希望能够通过抑制和杀灭表达Claudin 18.2的癌细胞来治疗胃癌和NSCLC等疾病。

以CLDN18.2为靶标的嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）satricabtagene autoleucel（satri-cel）正在开发用于治疗实体瘤。加州大学（UCSD），贝勒医学院和斯隆-凯特琳癌症中心等医院，联合报告了在胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJ）和胰腺癌（PC）患者中使用CAR-T-CLDN18.2临床试验（1b 期，队列A）的结果。这项研究是单臂、开放标签、1b/2期研究（NCT04404595）。评估了satri-cel在CLDN18.2阳性晚期GC/GEJ或PC患者中的安全性和有效性。2年前，我们也曾经想开发针对Claudin的CAR-T疗法，只是由于各种原因和条件的不足，没能实现。现在CAR-T-CLDN18.2的一期临床试验已经陆续有了结果，看来这个领域的发展还是很快。

这个试验队列采用的是改良的 3+3 设计：3名患者先接受较低剂量的治疗，如果没有出现严重不良反应，下一组3名患者将接受较高剂量的治疗，此过程一直进行下去，直到确定了治疗的最大耐受剂量。患者在接受氟达拉滨、环磷酰胺和纳布紫杉醇方案的预处理治疗后，接受1-3个周期的satri-cel治疗。这项临床研究的主要目标是安全性和确定第二阶段的推荐治疗剂量（RP2D）。根据 CTCAE 5.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events，不良事件通用术语标准第5版） 对不良事件，即毒副作用（AEs）进行分级，并根据 RECIST 1.1 （Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，实体肿瘤疗效评估标准第1.1版）评估治疗的客观反应率（ORR）和临床获益率（CBR），包括 CR(Complete Response 完全缓解，肿瘤完全消失)，PR(Partial Response 部分缓解，肿瘤缩小至少30%) 和≥6个月SD（Stable Disease 病情稳定，肿瘤大小保持不变至少6个月以上）。

截至2023年5月14日，共有24例患者进行了外周血白细胞分离。其中19例患者（7名胃/食管结合部癌和12名胰腺癌）在此之前接受过中位数为3次（范围：1-8）的基线治疗,这19例患者分别接受了2.5×10⁸到6.0×10⁸细胞之间3个剂量水平的satri-cel CAR-T细胞。首次输注后，有7例患者接受了第2次剂量的satri-cel治疗，两名患者在首次输注后分别在113天和259天时接受了第2剂量和第3次剂量的satri-cel治疗。所有19 名患者都出现了至少一次不良事件，没有发生严重的治疗相关毒副作用（DLTs），但有17名患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中2例为3级CRS，其他CRS均为 1 级或2级的轻度或中度。有2例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。所有CRS和ICANS均已缓解。患者未发现严重的胃肠道相关不良反应，任何再次输注satri-cel后都未报告有毒性增加。没有因使用satri-cel治疗而导致患者死亡的发生。

全部患者的最佳ORR为26.3%，中位数DOR（Duration of Response）为3.7个月，CBR（临床获益率）为42.1%。73.7%（14/19）的患者发现肿瘤缩小。白细胞采集术后的中位数生存期为5.2个月，总生存期为12.8个月，首次输注后的中位数生存期为3.3个月，总生存期为8.9个月。GC/GEJ组的ORR为42.9%（3/7），中位数生存期为6.9个月，CBR为57.1%。PC组的ORR为16.7%（2/12），中位数DOR为3.4月，CBR为33.3%。在第3个satri-cel CAR-T细胞输注数量级（6.0×10⁶个CAR-T细胞）时，ORR为42.9%（3/7），CBR为71.4%，1例胃癌患者达到完全缓解（CR），2例胰腺癌患者达到部分缓解（PR）；此外，在胰腺癌组的ORR为40%（2/5），胃癌组的ORR为50%（1/2）。在本组治疗病例中患者的疗效反应最优。因此，6.0×10⁶的satri-cel CAR-T细胞输注量被选为II期临床试验的推荐治疗剂量。参与这项研究的医生认为，在这组经历了反复强烈治疗的CLDN18.2阳性晚期胃癌/食管胃交界区肿瘤/和胰腺癌患者中，satri-cel的安全性和治疗效果显示出了很大的希望。在业已开始的satri-cel II期临床试验中，首位胃癌患者于2023年5月已经接受了satri-cel治疗。（临床试验信息：NCT04404595）

对比不久前发表的一项相似的临床研究，也是使用CAR-T-CLDN18.2治疗胃癌（GC）患者。这是一项开放标签、单臂、CLDN18.2靶向CAR T细胞（CT041=satri-cel）1期临床试验的中期分析结果。由北京大学肿瘤医院的沈琳教授领衔，该试验针对既往接受过治疗，CLDN18.2阳性的消化系统癌症患者（NCT03874897）。在37例患者中，使用了3种CAR-T-CLDN18.2细胞剂量：2.5×10⁸，3.75×10⁸或5.0×10⁸个细胞。所有患者都出现了3级或3级以上的血液学毒性；94.6%的患者出现了1级或2级细胞因子释放综合征（CRS）；无3级或3级以上CRS或神经毒性，也无治疗相关死亡或剂量限制性毒性的报告。总体反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到48.6%和73.0%。全部患者中无完全缓解者（CR），部分缓解者（PC）为48% (图），持续6个月的应答率为44.8%。在胃癌患者中，ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%，6个月总生存率为81.2%。参与这项研究的医生认为，CT041对于曾接受过强烈基础治疗，CLDN18.2阳性的消化系统癌症患者，尤其是胃癌患者，具有良好的疗效和可接受的安全性。

虽然这两项研究使用的是同类CAR-T-CLDN18.2细胞，而且输入的细胞数量也颇为相似，但是患者组成很不相同，前者包含胃癌和胰腺癌，后者基本是胃癌为主。因此两组研究结果的对比比较困难。只就毒副作用来看，前组的毒副作用的发生率较低，但是严重程度偏高；而后组的毒副作用发生率普遍，但严重程度较低。总体的安全性都在可接受的范围。至于疗效方面，CAR-T-CLDN18.2与其它针对实体瘤的CAR-T治疗类似，仍然没有像CD19-CAR-T在B细胞恶性肿瘤中，那种里程碑式的突破。实体瘤组织中肿瘤微环境的复杂性，可能极大限制了CAR-T细胞发挥肿瘤杀伤作用。此外，在实体肿瘤中，除了CAR-Ts or TCR-Ts 在细胞数量和质量方面仍存在改进空间之外，其他类型的免疫细胞和非免疫细胞正面参与和支持抗肿瘤免疫作用也可能扮演重要的角色。肿瘤微环境中的多种细胞类型和相互作用对于决定肿瘤的发展走向和治疗至关重要。对实体肿瘤来说，单一的某种细胞药物的输入，能否足以产生根治性疗效还需要拭目以待。

在另一项即将开始的针对CLDN18.2抗原的自体T细胞疗法临床试验。将采用T细胞抗原偶联技术（T Cell Antigen Coupler，TAC technology），在体外修饰患者的T细胞，利用自然存在的T细胞受体，使T细胞能够识别和杀伤肿瘤细胞。采用TAC技术，可以制造出针对CLDN18.2的自身T细胞产品TAC01-CLDN18.2，从而靶向攻击CLDN18.2抗原阳性的肿瘤细胞。TAC技术构建了基因工程修饰的融合蛋白，由三个部分组成：抗原结合区域、CD3结合区域和共受体结区域。抗原结合区域用于与特定抗原结合，CD3结合区域能与T细胞上的CD3受体结合，共受体结合区域用于传递信号和激活T细胞。TAC修饰的T细胞，通过调整抗原结合区域的选择来识别并与不同的抗原结合，使得T细胞能够对多种抗原做出免疫反应。TAC的结构可以根据需要进行调整和定制，以适应不同的免疫治疗需求，如癌症治疗、自身免疫疾病治疗等。传统CAR-T疗法可能会引发严重的副作用，而TAC技术相对更安全。

 这将是首次TAC修饰的T细胞免疫治疗的临床试验（NCT05862324），目的是评估TAC-T细胞产品（TAC01-CLDN18.2）在CLDN18.2⁺/HER2^-实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。这些患者在输注TAC01-CLDN18.2自体T细胞之前，已经接受了至少两种治疗方案。这项I期临床试验采用传统3+3细胞输入剂量逐渐递增的设计，评估逐渐增加的TAC01-CLDN18.2的最大耐受剂量，以确定适当的细胞输入数量范围。这项试验将分为三组，A组将纳入57名患有胃癌和食管腺癌的患者；B组将招募10名胰管腺癌（PDAC）患者；C组将研究22名患有卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。通过对不同癌种患者的研究，希望能够了解TAC01-CLDN18.2对于不同类型的实体瘤的疗效。也希望通过TAC01-CLDN18.2的临床试验能够比较一下TAC01-CLDN18.2和satri-cel CAR-T-CLDN18.2的疗效。 

CLDN18.2 chimeric antigen receptor T cell therapy for patients with advanced gastric and pancreatic adenocarcinoma: Results of ELIMYN18.2 phase 1b clinical trial. Journal of Clinical Oncology. Volume 42, Number 3_suppl. 356. January 2024

First-in-human phase 1/2 trial evaluating TAC01-CLDN18.2 autologous T cells in CLDN18.2-positive solid tumors. Journal of Clinical Oncology. Volume 42, Number 3_suppl. TPS419. January 22, 2024

Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nature Medicine volume 28, pages1189–1198 (2022)