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急性髓系白血病 ( acute myeloid leukemia, AML ) 是成年人常见的血液系统恶性肿瘤之一,主要表现为髓系原始细胞克隆性恶性增殖及正常造血细胞功能抑制。在AML基因突变图谱中,fms样酪氨酸激酶3 ( fms-like receptor tyrosine kinase 3, FLT3 ) 基因突变最为常见,存在于约1/3初诊AML患者。FLT3突变形式主要包括跨膜区内部的串联重复突变 ( ITD ) 和累及活化环中的点突变( TKD ) 两种形式。虽然这些突变影响细胞功能的分子机制尚不清楚,但大量临床研究已表明,携带FLT3突变的AML患者预后不良,这也催生了一系列FLT3抑制剂 (FLT3i) 的研发及临床运用。
FLT3i尽管可以有效地清除外周循环血中的白血病细胞,但部分AML细胞仍可存在于骨髓微环境中,这种现象被称为早期抵抗 (early resistance),这些残存的细胞在受到分子刺激后还会引起AML持续发展。遗憾的是,出现早期抵抗的细胞数量极少,只有当这些细胞不断增殖导致肿瘤复发,也被称为晚期抵抗 (late resistance) 时,才能着手加以研究,很大程度上限制了对于AML细胞整个治疗抵抗发展过程及相关分子特征的认识。
Gilteritinib是一种强效FLT3i,FDA批准其用于治疗患有复发或难治性AML成人患者。近日,来自俄勒冈健康与科学大学的Elie Traer教授团队,利用蛋白基因组学 (proteogenomics) 研究策略系统分析了gilteritinib治疗引起的AML治疗抵抗全过程中细胞基因组、蛋白质组、磷酸化修饰组等方面分子功能的变化。相关结果以“The AML microenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance" 为题 [1] ,发表于Cancer Cell。
图3 AML细胞早期/晚期治疗抵抗过程中蛋白质及磷酸化修饰水平的改变
最后,研究人员利用靶向蛋白质组学技术分析了11例临床AML患者,在经gilteritinib治疗前后,白血病细胞 (CD33+ CD34+) 中123个蛋白质含量变化的情况。其中,52个蛋白质含量在gilteritinib治疗后出现了明显改变,这些蛋白质主要为:(1)调控细胞周期进程的蛋白质含量明显减少,包括CDK1/2/4/9;(2)MAPK信号通路和脂肪酸代谢通路蛋白质增加。考虑到此前研究结果已证明AURKB在AML细胞系早期治疗抵抗中的重要作用,研究人员也进一步研究了AURKB抑制剂AZD2811对AML患者白血病细胞的影响,结果显示,AZD2811对治疗前的AML细胞gilteritinib敏感性影响不大,但是明显地提高了gilteritinib杀伤早期抵抗细胞的效果。更为重要的是,通过调研BeatAML数据库397例AML患者治疗数据,研究人员也发现FIT3-ITD突变AML患者对AZD2811治疗更敏感,但进展到晚期出现NARS突变的患者则对AZD2811不敏感,侧面反映了抑制细胞周期调控激酶AURKB活性对扼制AML早期抗药性的重要性。
总的来说,此项研究证实了AML细胞在经gilteritinib治疗后出现早/晚不同阶段治疗抵抗,在此基础上,利用基因组、蛋白质组、磷酸化修饰组学等技术详细研究了两个阶段细胞的分子特征,发现晚期NRAS突变,早期细胞周期相关激酶抑制等标志性事件,并结合AML患者细胞实验及大规模临床数据揭示了AURKB调控AML早期治疗抵抗的关键作用。这些结果也为实现AML的彻底根除奠定了重要基础。
Sunil K. Joshi, et al. 2021. The AML microenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance. Cancer Cell.
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GMT+8, 2024-5-19 19:55
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