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氢气治疗癌症的基础和临床【14章】

已有 1087 次阅读 2024-3-10 09:18 |个人分类:氢气效应基础|系统分类:科研笔记

氢气治疗癌症的基础和临床【14章】

癌症仍然是全球主要死亡原因之一，主要是由于转移性扩散和化疗抗药性。反过来，化疗与几种副作用有关。因此，有必要开发新的治疗方法来管理这种情况，减少毒性和药物抗性。最近，氢气被报道为包括癌症在内的许多疾病的新疗法。越来越多的数据显示氢疗在癌症中的抗肿瘤、抗氧化和抗炎活性。此外，各种研究也报告了氢疗在临床前环境中对癌症的有效性，然而，值得注意的是这些研究仍然是初步的，需要更多的研究来确定氢疗治疗癌症的安全性和有效性。另外，虽然一些研究表明氢疗可能对某些类型的癌症有潜在益处，但它不是化疗或放疗等传统癌症治疗方法的替代品。尽管有一些证据表明氢气可能具有癌症治疗的治疗潜力，但在得出任何明确结论之前还需要更多的研究。在本章中，我们提供了关于氢气抗增殖活性及其潜在的分子作用机制的概述，以及关于其潜在副作用的最新报告。

简介

在1766年，氢被确认为化学元素，并且它首次在医学上用于治疗结核病。发现几年后，它在自然肠道细菌的消化系统中被发现，并使用了氢气来预防潜水员的减压综合症。1975年，进行了一项针对鳞状细胞癌的动物研究，确认了氢气的治疗效果。另一项动物研究表明，吸氢疗法用于预防再缺血性中风后的损伤。在COVID-19大流行期间，有一些针对Covid-19患者的治疗研究，他们发现氢可以预防感染和肺气肿的发展[1, 2]。

氢是一种双原子、非极性且高度易燃的分子，被认为是最丰富的化学元素[3]。由于其抗氧化和抗凋亡特性以及其他治疗属性，它被纳入医用气体范围。这种气体非常易得，并且由于其低分子量，可以轻松穿越生物屏障，而其他抗氧化剂通常需要特殊的载体来穿越生物屏障[2]。根据不同研究中提出的氢气特性，已经显示这种分子在治疗许多疾病方面是有效的，例如糖尿病、癌症、病毒性疾病如COVID-19、哮喘和其他疾病[1]。关于氢气效应的证据越来越多。特别是，检查了82名不同类型的癌症患者，结果显示在使用吸入氢疗治疗后55天，57.5%的患者有效，其中83%的患者处于3期癌症，41%的患者处于4期癌症，这改善了他们的病情。这种治疗在3期癌症患者中的效果比4期患者更好。此外，氢疗改善了癌症患者的身体状态41.5%，最大的效果与肺癌患者有关，最小的效果出现在胰腺癌患者中。总体而言，在用氢治疗的患者中，23天后有36%的患者异常标记物减少，最大的减少出现在肺癌患者中，最小的效果出现在胰腺和肝癌患者中。在接受氢疗的患者中没有看到与血液学毒性相关的副作用，患者在治疗中看到的副作用非常轻微，并在无需治疗的情况下消失[1, 4]。因此，考虑到氢疗的重要性，以下部分提供了进一步的解释。

氢气是人类疾病治疗的新选择

氢气之间有着牢固的共价键，这使得它们是非极性的。氢化酶是一种存在于许多细菌中的酶，能够可逆地将氢气分解成质子和电子。除了铁硫（Fe-S）簇外，大多数氢化酶的催化核心还包括两个金属原子，通常是[NiFe]或[FeFe]。有趣的是，O2耐受性膜结合型[NiFe]氢化酶（MBH）促进了氢气的吸收，这种酶在电子受体附近氧化氢气，包括泛醌和甲基萘醌[5]。这些特征表明，MBH型酶与原始呼吸复合物I有关。尽管人类细胞不产生氢化酶，但由于其对神经退行性疾病、代谢问题和炎症性疾病等多种病症的影响，氢气作为医用气体的应用日益增多。作为一种相对惰性的气体，不会改变生理酶促过程，治疗性氢气被认为具有积极的安全特性，并在被动输送后不久就能在人体内扩散。迄今为止，人们认为氢气对哺乳动物细胞的影响主要归因于它通过随机碰撞与高活性氧物种（ROS）发生的非酶促相互作用[6]。大泽及其同事将氢气的生物影响以及其作为电子供体反应性氧物种（ROS）分子的能力，如高活性的羟基自由基或过氧亚硝酸盐[7]归因于化学过程中的液相。这些清除作用可能起源于氢气在线粒体内膜脂双层中的两亲性特性[8]。通过减少氧化应激和清除羟基自由基，他们展示了氢气可以保护免受缺血再灌注（I/R）损伤。

氢疗在帕金森病（PD）的治疗中显示出了有希望的结果，无论是在动物模型还是人类研究中[9, 10]。在最近的一项针对PD的临床研究中，Yoritaka等人[11]展示了使用左旋多巴的日本患者每天1L氢水处理的有效性，并且他们发现在整个统一PD评分量表上有显著提高，这与几个其他观察结果一致[12,13,14,15]。当通过腹膜内注射富氢盐水时，记忆力得到了增强[14, 15]，这是通过调节氧化应激、细胞因子和核因子kappa B来实现的。在AD小鼠模型中，钯氢纳米颗粒持续释放生物活性氢，并通过防止突触和神经元死亡，促进神经元代谢来减少认知障碍[16]。氢气作为治疗脑损伤的潜力已在创伤性脑损伤和外科手术脑损伤的动物模型中进行了研究[17,18,19]。在创伤性脑损伤（TBI）大鼠模型中[18]，已经显示吸入氢气保护了血脑屏障，减少了脑水肿，并防止了抗氧化酶的下降。氢疗在TBI中的神经保护机制[17]通过抑制低氧诱导因子-1、基质金属蛋白酶-9和亲环蛋白A，以及调节细胞因子和趋化因子来展示。Eckermann等人[19]发现，前叶切除术减少了小鼠外科创伤模型中的脑水肿，并增强了神经行为评分。在事故发生后立即向患有脑震荡的运动员口腔给予产氢溶解片，然后每两小时给予一次，持续一整天。运动员的脑震荡评分从16分降至16分。关于这类药物在TBI背景下的最佳剂量和有效性的更多信息[12]可能会来自未来的、更大规模的临床研究。在盲肠结扎和穿刺的小鼠模型中，氢气治疗也被证明可以减轻败血性脑病的症状[20]。刘等人揭示了给予2%吸入氢气减少了海马CA1区的脑水肿、血脑屏障破坏、细胞因子产生和氧化应激。在全脑缺血/再灌注的小鼠模型中，低浓度氢气吸入或富氢盐水腹膜内注射后观察到神经保护效果和提高的生存率[17]。此外，黄等人发现，通过电解水产生的氢气在67%的水平上改善了短期和长期的神经功能障碍，并减少了海马中的神经元退化[21]。

针对类风湿性关节炎（RA）的氢气疗法在一项随机对照试验中显示出积极的结果。在干预期间，28个关节的疾病活动评分（DAS28；评分范围从0到10，分数越高表示RA活动越多）下降了21.2个百分点，这表明氢气可能会补充RA的传统治疗。此外，与对照干预相比，急性软组织损伤的专业运动员在接受氢气干预后，受损肢体的正常关节活动范围恢复得更快[22]。在日本的一项临床研究中，22名压疮患者通过管饲接受每天600毫升富氢水后，伤口愈合得更好。在氢气干预后，伤口面积减少了约6平方厘米，患者住院天数也减少了（113.3天对比155.4天）[23]。

几项研究已经证明了氢气作为一种抗凋亡剂的价值。氢气下调了促凋亡因子如B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-12的表达，同时上调了抗凋亡因子如B细胞淋巴瘤-2和B细胞淋巴瘤-额外大的表达[24,25,26]。2014年，洪等人检测到抗凋亡蛋白激酶B途径（也称为Akt/糖原合成酶激酶3（GSK3）途径）在神经元中的激活是氢气触发神经保护作用的原因。氢气还发现可以通过增加它们形成菌落的能力来影响骨髓间充质干细胞[25]。氢气补充还可以改善某些癌症细胞类型的线粒体健康和功能。首先是激活参与电子传递链复合物I元素产生的基因[27]。其次是氢气对线粒体有几个积极的影响，包括增加它们的质量、超氧自由基浓度和膜电位。这一系列事件的结合促进了细胞生长，至少在某些癌细胞中是这样。作为在恶劣环境下与线粒体功能和细胞存活相关的新认识介质，氢气对mtUPR的作用值得特别考虑[28]。尽管一些研究使用了不同的癌细胞，但数据表明氢气可能有助于干细胞的快速分裂、分化和扩张。再生医学的主要目标是提供尽可能安全的方法来激活身体的自然组织再生过程。因此，氢气的独特属性与这一领域特别相关。氢气刺激了骨髓间充质干细胞的增殖和发展，使它们能够直接填补缺失的细胞。此外，一组促再生细胞因子启动并控制这一过程，细胞迁移到特定的生态位是通过增强细胞粘附分子的产生来帮助的。氢气对骨髓间充质干细胞的健康和组织再生有积极影响[29]。另一项由Akagi等人进行的研究调查了氢气（67%浓度）对55名IV期结直肠癌患者免疫功能结果的影响。结果显示，氢气通过减少疲劳的终末期PD-1+ CD8+ T细胞并增加外周血中活化的PD-1+ CD8+ T细胞，显著改善了PFS和OS。他们假设氢气可能与疲劳CD8+ T细胞的再生有关[30]。陈等人对82名癌症患者进行了至少每天三小时、为期三个月的氢气（67%）治疗。只有三分之一的患者（34%）仅接受了氢气吸入治疗，而其余的三分之二（66%）还接受了几种低剂量的抗癌药物。在41.5%的患者中，生活质量（QOL）指标如疲劳、失眠、饥饿和疼痛都有所改善。在氢气摄入后的21至80天（中位数55天）内，57.5%（36例）患者的疾病得到了控制。胰腺癌患者的疾病控制率最低，而III期患者的疾病控制率为83.0%，IV期患者为47.7%[31]。陈等人认为，吸入氢气可能会提高癌症患者的生活质量并减缓疾病的进展。一项包括氢气（67%）吸入的病例研究关注了源自肝脏的转移性胆囊癌患者[32, 33]。胆囊和肝脏恶性肿瘤进展并通过肠梗阻恶化。然而，腹腔内的转移减少，肠梗阻的症状治疗得到改善，这与其他几种疾病中的几项其他研究一致[34,35,36,37]。伊藤等人[37]评估了其对过敏反应的活性。他们表明，摄入富氢水通过抑制FcRI相关的Lyn及其下游信号转导的磷酸化，从而减少了NADPH氧化酶的活性并降低了过氧化氢的产生，减少了即时型过敏反应。阻断NADPH氧化酶减少了Lyn及其下游靶标的磷酸化，包括Syk、PPAR、ERK1/2、Akt、cPLA2和p38，这表明FcRI相关的Lyn是前馈回路的目标[38]。

氢气潜在作用机制

氧化应激与氢气

氧化应激是由活性氧物种（ROS）与抗氧化系统之间的不平衡引起的，与多种疾病的发展和进展有关[39, 40]。ROS源自线粒体呼吸、NADH/NADPH氧化酶或黄嘌呤氧化还原酶[41]，包括超氧阴离子（O2−）、羟基（OH）自由基、过氧基（RO2）自由基、烷氧基（RO）自由基和一氧化氮（NO）。当细胞受损时，线粒体氧化磷酸化和电子传递的电子泄漏导致ROS的大量产生。氢气是一种还原形式，可以穿过细胞膜并中和有害粒子（OH和ONOO），而不影响细胞结构或释放ROS [42]。一种可能的机制是通过直接清除羟基自由基，化学反应为H2 + OH → H2O + H，然后H + O2 → HO2 [43]。在血吸虫病相关肝炎症模型中，报道氢气通过提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和降低脂质过氧化物丙二醛（MDA）水平来改善状况[44, 45]。氢气可以通过降低氧化应激和清除OH和ONOO来保护免受I/R损伤。当血管炎小鼠接受1.3% 氢气吸入治疗时，组织损伤可以得到缓解[45]。在催化活性金属如Fe2+和Cu+附近，它们可以通过哈伯-魏斯反应和芬顿反应转化为OH自由基[46]，控制它们的浓度也可以防止羟基自由基的产生[46,47,48,49,50,51,52,53,54]。核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）向核内的转移可能调节参与氧化应激防御的基因。此外，氢气通过降低NADPH氧化酶的表达并上调Nrf2、SOD和谷胱甘肽（GSH）的转录来降低细胞内ROS [55]。

氢气调节线粒体

电子传递链故障前的事件，这发生在线粒体氧化应激的开始时，也被研究了。线粒体有时被称为细胞的“动力源”，因为它们几乎产生了细胞使用的所有ATP。ROS与正向和反向电子转移[56]分别伴随氧化磷酸化产生。在线粒体中，氢气通过阻止电子传递链中的电子泄漏来减少功能障碍，这有可能恢复受损细胞。线粒体ATP敏感性K+通道（mKATP）是能量稳态的关键参与者。氢气有能力在急性心肌梗死期间激活mKATP并控制线粒体膜电位，通过使心肌NAD+（ATP合成的前体）水平和线粒体ATP的产生正常化来减少心肌I/R损伤[57]。线粒体电子传递链依赖于辅酶Q（CoQ）。在人类中，CoQ10占主导地位，而在大鼠中则是CoQ9。CoQ将电子从复合物I和复合物II传递到复合物III，帮助形成NAD+，这是ATP合成所需的必要辅助因子，也是ATP合成所需的质子动力源[58]。在氢气处理后，大鼠血浆和心肌CoQ9水平显著升高。提高的CoQ9水平增强了线粒体氧化磷酸化途径生成ATP。有人提出增加线粒体辅酶Q10可能是氢气提高nivolumab在复苏疲劳CD8+ T淋巴细胞中的临床效果的一种方式[59]。因此，我们假设氢气增强线粒体活性的能力可以保护细胞免受伤害。随着线粒体功能障碍得到纠正，Bax和caspase活性等细胞死亡过程应该变得不那么混乱。线粒体自噬对于维持线粒体稳态至关重要，因为它可以清除不健康或受损的线粒体。用2% 氢气处理3小时增强了Fundc1诱导的线粒体自噬，并保护小鼠免受败血症引起的肝损伤[60]。含Fun 14结构域蛋白1（Fundc1）是位于线粒体外膜上的线粒体自噬受体之一，可以通过调节线粒体自噬并与LC3 II结合来维持线粒体ATP平衡。增加的线粒体自噬相关蛋白PINK1和Parkin的表达表明氢气通过促进线粒体自噬有助于ATP产生[61]，并且氢气对大鼠氧/葡萄糖剥夺脑损伤具有神经保护作用。根据对该疾病的动物研究，多器官衰竭与线粒体功能障碍有关。为了防止败血症引起的器官损伤，氢气疗法在心脏组织中上调了HO-1（也称为热休克蛋白32），它清除了ROS [62]。许多形式的神经退行性疾病可能追溯到由过量ROS引起的线粒体功能障碍。在帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中，氢气干预被发现具有抗氧化作用[10, 63]。尽管氢气安全，但一项为期16周的双盲随机安慰剂对照研究，每天两次吸入1小时，并未显示出对于吸入6.5% 氢气（2 L/min）的帕金森病患者有任何积极益处[64]。我们怀疑氢气浓度和治疗时间之间存在相关性。由于这项临床试验的规模有限，必须进行更多的研究。氢气清除ROS和促进线粒体能量代谢的能力可能通过其平衡线粒体电子流的潜力来解释[65]。

氢气抗炎症作用

炎症被认为是身体对外来病原体感染或组织损伤触发的一种适应性反应，通过聚集单核细胞、局部中性粒细胞和其他免疫细胞并释放炎症细胞因子来实现。由于吞噬细胞是生长因子和细胞因子的主要来源，这一过程的特点是单核吞噬细胞和淋巴细胞从静脉迁移到受损组织的位置，在那里它们被激活并发育成巨噬细胞。当细胞内ROS过多时，可能会触发细胞凋亡[66,67,68]。这是因为ROS可以触发炎症转录因子，如p53、低氧诱导因子-1a（HIF-1a）、核因子kB（NF-kB）、过氧化物酶体增殖物激活受体-g、基质金属蛋白酶和亚硝酰自由基。因此，在氧化应激的整个病理阶段，细胞损伤、炎症和凋亡都相互伴随并影响。

通过抑制细胞间粘附分子和趋化因子[69]的表达，如早期促炎细胞因子IL-1b和TNF-a，氢气可以减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，从而减少IL-6和IFN-g[70]等炎症细胞因子的产生。据报道，富氢盐水可以通过抑制关键炎症信号通路NF-kB的激活并降低血清IL-1b、IL-6和TNF-a水平，缓解大鼠烧伤引起的气道炎症反应。此外，氢气在肝脏损伤[71]、脑[72]和急性运动引起的骨骼肌损伤[73, 74]中显著降低NF-kB表达，表明氢气可以通过调节核转录因子和下游促炎细胞因子来影响炎症过程。

此外，治疗炎症功能障碍疾病应考虑抗炎和促炎之间的平衡。通过增加具有免疫抑制作用的Tregs数量并减少NF-kB的表达，氢气在I/R脑损伤和过敏性鼻炎的动物模型中显示出抗炎作用。微粒体酶血红素加氧酶-1是血红素分解的限速酶，也是热休克蛋白家族的成员。其结果是迅速将胆绿素还原为强大的内源性抗氧化剂胆红素。它有可能抑制IL-1β和NF-kB的表达，从而减少败血症损伤[75]。在用LPS处理的人脐静脉内皮细胞和肺损伤小鼠的肺组织中，注射氢气后HO-1表达和IL-10产生增加[76]。我们还观察到，通过早期诱导Hsp60蛋白表达（一种通过高温刺激产生的热应激蛋白，以自我保护）来防止小鼠急性胰腺炎[77]。因此，我们假设氢气可能激活免疫系统，显著有助于减少炎症[54]。

氢气和细胞凋亡

氢气可能通过清除ROS或调节基因转录来控制内源性细胞凋亡。在体外暴露于富含氢气的培养基时，肠上皮细胞被证明对细胞凋亡、氧化应激以及半胱天冬酶-3和-9的激活具有抵抗力。此外，氢气[78]使Bax和Bcl-2的过量表达正常化。有假设认为[79]，富含氢气的水通过阻止线粒体导入细胞凋亡标志物半胱天冬酶-3和Bax来实现这一作用。通过增加Bcl-2（一种关键的抗凋亡因子[80]）的表达，富含氢气的水可能具有抗细胞凋亡的效果。此外，氢气可能通过刺激PI3K/Akt信号通路[81]保护II型肺泡上皮细胞免受缺氧诱导的细胞凋亡，并通过刺激MAPK/HO-1途径[82]减少神经细胞死亡。通过增加切割半胱天冬酶-3[83, 84]的表达，氢气显示出作为肿瘤治疗潜在应用的前景，通过促进细胞凋亡并抑制肺癌和食管癌细胞的侵袭、生长和迁移。因此，我们假设氢气可能具有不止一个功能，包括保护健康细胞免受伤害和减缓癌细胞的生长[54]。

氢气和自噬

通过分解大分子化合物，自噬有助于维持能量稳态，但过度的自噬可能会加剧炎症和器官损伤，如败血症所示。两种与自噬相关的蛋白质，轻链3蛋白（LC3）和Beclin-1，在自噬检测中发挥关键作用。张等人的研究显示，氢气通过抑制自噬减少了异丙肾上腺素诱导的心肌细胞损伤[85]。在LPS诱导的肺损伤中，水中加入氢气显著降低了自噬相关蛋白LC3和Beclin-1的表达[86]。通过降低胶质细胞中的mTOR表达，提高LC3 II/LC3 I比率，并增强自噬[86]，氢气被证明在降低LPS诱导的神经炎症方面有效。可能的解释包括研究中使用的LPS诱导炎症的强度不同。线粒体外膜定位的线粒体自噬受体Fundc1可以调节线粒体自噬以保持线粒体ATP水平稳定。在2%的氢气处理3小时后，Fundc1诱导的线粒体自噬增强，小鼠免受败血症诱导的肝损伤[63]。此外，研究表明氢气是受损线粒体细胞内稳态分解过程的一部分[87]，因为受损心肌细胞在富氢水的控制下LC3 II/LC3 I比率和Beclin-1表达都有所增加。氢气可能阻断的压力相关的p38和JNK/MAPK途径[88]都是自噬激活所必需的。同样，用不同剂量的氢气处理的A549和H1975肺癌细胞系显示出显著增加的细胞凋亡和自噬[89, 90]。研究得出结论，氢气可能保护细胞和组织免受伤害，并且在炎症期间自噬过度激活时还具有调节作用。

氢气和细胞焦亡

保护巨噬细胞、单核细胞和其他侵入性病原体，热解是促炎细胞的程序性死亡机制。尽管热解通常对宿主有益，但如果过度发生，可能会导致败血症和感染性休克。激活热解需要半胱天冬酶-1，而细胞因子IL-1b和IL-18是主要的下游炎症介质。几项研究表明，氢气在感染性休克的小鼠中具有保护作用[91, 92]。蛛网膜下腔出血脑损伤模型显示，用富氢盐水治疗显著降低了半胱天冬酶-1的表达，并抑制了炎症反应[93]。此外，在由败血症引起的器官损伤模型中，氢气疗法显著降低了受伤器官中半胱天冬酶-1的表达以及IL-1β和IL-18细胞因子的水平[54, 92]。用氢气膨胀肺脏是一种预防肺捐献者I/R伤害的成熟可靠的策略。通过氢气抑制热解减少了Wistar大鼠的肺I/R损伤，这表现在肺脏3% 氢气膨胀后与热解相关的蛋白质NLRP3、半胱天冬酶-1和gasdermin D (GSDMD-N)的N端减少[94]。然而，在癌症中，氢气可能具有不同的调节功能。通过激活NLRP3炎症小体和半胱天冬酶-1介导的经典热解途径，Yang等人证明富氢水减少了子宫内膜癌细胞的生长[95]。氢气可能通过负向调节HMGB1影响细胞热解[96]，HMGB1是一种内毒素转运蛋白，对于激活半胱天冬酶-11热解途径是必需的[95]。通过包括凋亡、自噬和热解在内的机制，氢气可能阻碍癌细胞的生长。尽管氢气在细胞热解中的确切作用尚不清楚，但该蛋白对某些核蛋白和炎症因子的调节可能会阻碍这一过程。与凋亡[54]类似，氢气对热解途径的影响可能抑制肿瘤细胞或保护健康组织和细胞免受伤害。

氢气对免疫系统的影响

免疫细胞和促炎化学物质的过度激活是许多炎症性疾病中炎症的主要原因。EAE长期以来一直是人类MS的可靠代理。通过减少CD4+ T细胞浸润并阻断脊髓中Th17细胞的发育，富氢水的干预可能改善EAE症状[97]。不同剂量的氢气可能通过提高CD8+ T细胞的比例来增强抗肿瘤免疫活性并改善免疫缺陷[30]。许多接受放疗的患者由于辐射引起的免疫功能障碍而有负面副作用。一项研究表明，氢气预处理保护了小鼠免受辐射诱导的脾细胞死亡，并增强了CD4+和CD8+ T细胞[98]。此外，健康个体外周血细胞在摄入氢气水四周后显示出明显的炎症和凋亡信号下调[99]。鼻组织的充血和肿胀是过敏性鼻炎的症状，其由I型超敏反应引起，包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞的激活。67%的氢气浓度可以通过减少Th2细胞的炎症反应来提供缓解[100]。此外，Xu等人[59]表明，富氢盐水通过纠正Th1/Th2失衡来缓解过敏性鼻炎。许多炎症性疾病表现出与巨噬细胞极化和M1/M2细胞失衡相关的病理特征[101]。以前的研究表明，急性肾损伤[102]、类风湿性关节炎[103]和缺血性中风[104]等以炎症为特征的疾病，都对增加氢气水平的治疗有良好的反应。在慢性胰腺炎的大鼠模型中，氢气首次被证明可以恢复Treg损失，这表明氢气也通过介导Treg来控制炎症。低剂量氢气干预通过促进Treg增殖和抑制免疫过度激活来减少炎症[49, 105]。通过控制免疫细胞的生长，氢气可以防止免疫系统过度活跃或不足[54]。氢气疗法在疾病治疗中的潜在机制可以在图14.1中看到。

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图 14.1氢治疗疾病治疗的潜在机制

癌症的氢疗法

癌症氢疗法临床前研究

氢气在抗氧化、抗炎和抗凋亡方面具有特性[29]。Dole等人[109]提出了氢气在癌症治疗中的潜力。Ohsawa等人[7]展示了氢气可以发挥抗氧化作用，从而清除ROS（活性氧种）[123]。研究结果表明，氢气的潜在抗肿瘤效果可能归因于其调节肿瘤内ROS水平的能力。此外，饮用富含氢的水会显著增加抗氧化酶SOD的水平，这表明富含氢的水有潜力刺激SOD活性[110]。Zhang等人[113]揭示了氢气处理可抑制结直肠癌细胞系的增殖。他们指出，提高氢气水平通过阻碍pAKT/SCD1信号通路对结直肠癌产生抑制效果。同样，Wang等人[115]研究了氢气对肺癌细胞系A549和H1975的细胞活力、凋亡、迁移和侵袭的影响。研究结果表明，氢气降低了细胞活力、迁移和侵袭，加速了细胞凋亡，并导致A549和H1975细胞的G2/M期阻滞。另外，氢气降低了Cyclin D1、CDK4和CDK6以及NIBPL、SMC3、SMC5和SMC6的表达。在细胞分裂过程中，氢气改变了SMC3的亚细胞定位，降低了其稳定性并增加了其在A549和H1975细胞中的泛素化。总体而言，他们展示了用60% 氢气保持染色体完整性可能阻止肺癌的迁移和侵袭。Liu等人[111]旨在评估氢气对胶质母细胞瘤（GBM）的可能影响。在体内研究中使用了小鼠皮下异种移植模型和大鼠原位胶质瘤模型。氢气吸入抑制了GBM肿瘤的发展。免疫组织化学和免疫荧光染色表明，氢气处理提高了GFAP表达，(ki67)。Yang等人展示了氢气预处理后ROS和焦亡相关蛋白表达的上调，以及PI-和TUNEL-阳性细胞数量的增加以及LDH和IL-1β的释放。然而，当GSDMD耗尽时，这些因子的释放减少[112]（表14.1）。

表14.1 关于氢气对肿瘤细胞影响的临床前研究

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癌症氢气疗法临床研究

尽管有大量的临床前证据支持氢气治疗在抑制肿瘤进展方面的潜力，但很少有研究在临床试验中检验这一现象。根据在日本进行的一项研究，每天吸入氢气三小时有可能提高晚期结直肠癌患者的预后[122]。此外，观察到富氢水在减轻接受mFOLFOX6化疗的结直肠癌患者相关的肝损伤方面显示出潜力[123]。Kang及其同事[124]观察到饮用富氢水改善了接受放疗的患者的生活质量，并且不需要额外的医院访问。总的来说，临床研究的结果表明，吸入氢气已显示出提高个体的整体健康状况。经过两周的氢气吸入，患者的症状有了显著的改善。此外，吸入氢气已显示出增强身体健康。第三，吸入氢气已显示出有可能降低肿瘤标志物的水平。发现氢气吸入疗法有潜力调节癌症的进展。经过三个月，被诊断为III期的患者在肿瘤控制率上明显高于被诊断为IV期的患者。值得注意的是，肺癌患者显示出最有利的反应，而胰腺癌患者显示出最不利的反应[30]。

尽管缺乏关于富氢水在癌症中有益影响的机制的明确阐述，但观察到补充氢气的水能够降低活性氧代谢产物衍生物的水平，并在血清中维持生物抗氧化能力的水平。这表明富氢水具有强大的系统性抗氧化活性[29]。最近的一项随机对照试验显示，接受氢气水的组别在外周血单个核细胞的凋亡上显著减少，CD14+细胞的频率显著降低，以及与炎症反应和NF-κB信号传导相关的转录网络显著下调[125]。最近的一项研究表明，吸入氢气可能对晚期结直肠癌患者的预后有积极影响。这种效果归因于PD-L1/CD8+细胞数量的增加[29]。Lian等人[122]的研究结果也表明，富氢水有潜力减轻奥沙利铂引起的痛觉过敏，改变肠道菌群的组成，降低微生物多样性，恢复炎症细胞因子和氧化应激的平衡，并降低LPS和TLR4的表达。

氢气疗法的副作用

氢气疗法的副作用仍未完全了解。在2019年3月，共有1676名参与者的79项人类出版物使用了氢气疗法。一些其他的临床试验研究已经发表并报告了轻微的副作用[126]。

胃肠道副作用

在一些研究中，超过一个人出现了腹泻、大便次数增加和腹胀等并发症，这种腹胀是由于肠道内氢气的积累所致。此外，呼出的氢气增加和肠易激综合症有关，因为乳糖不耐受会导致肠道内氢气增加，这可能与腹胀和腹泻有关，但基于某些证据，氢气疗法也可以对肠道产生积极效果。改善一些肠道炎症性疾病、结肠炎和溃疡性结肠炎[126, 127]。

低血糖症

已有记录显示，糖尿病患者在饮用氢水后出现了低血糖症的案例。研究表明，服用氢片可以增加非酒精性脂肪肝病患者的胰岛素敏感性，减少超重人群的胰岛素，并改善代谢综合征[126, 128]。

胃灼热

在一项临床试验中，参与者普遍提到胃灼热是氢气疗法的一个常见问题。另一项研究表明，氢气疗法在缓解胃反流和胃灼热方面是有效的，这些是胃反流的主要症状[126]。

心力衰竭

在一项研究中，有人在接受氢气治疗后出现心力衰竭，但是在接受静脉注射氢盐的急性缺血性中风恢复期患者中，心脏骤停的发生率是3.9%[126,127,128]。（注：原文此处出现严重错误，作者错误把碳酸氢盐 hydrogen carbonate rich water 当成氢水！10名作者）

头痛

有几份报告显示，头痛是氢气疗法最显著的并发症。参与者表示，在第一次氢气疗法后会出现头痛，但在接受了几次更高剂量的氢气后，他们的头痛消失了[129]。

结论

氢气已被研究其在包括癌症在内的各种疾病中的潜在治疗效果。氢气显示出具有抗炎和抗氧化特性，可能有助于减少氧化应激和炎症，这些都是已知的促进癌症发展和进展的因素。在过去的十年中，氢气在癌症中的作用已被广泛研究。几项研究表明，氢气可以通过调节各种细胞过程来抑制肿瘤生长和转移。吸入氢气减少了患有肺癌的小鼠的氧化应激和炎症。研究人员得出结论，氢气可能是肺癌治疗的有希望的治疗剂。另一项研究表明，饮用富含氢气的水抑制了患有结肠癌的小鼠的肿瘤生长和转移。研究人员建议，氢水可能是结肠癌患者的一种安全有效的辅助疗法。除了其抗肿瘤效果外，氢气还被显示为可以增强化疗和放疗的效果。2014年发表的另一项研究表明，饮用富含氢气的水增强了对患有肝癌的小鼠的放疗的抗肿瘤效果。氢气发挥其抗癌效果的机制尚未完全理解。然而，几项研究表明，氢气可能会调节各种细胞过程，包括氧化应激、炎症和凋亡。尽管有前景的临床前研究，但目前有限的临床试验正在调查使用氢气作为癌症治疗的治疗剂。然而，有几项临床试验正在进行或计划中。总之，虽然有一些证据表明氢气可能具有癌症治疗的治疗潜力，但在得出任何明确结论之前还需要更多的研究。对于癌症患者来说，在考虑任何替代或补充疗法之前，咨询他们的医疗服务提供者是很重要的。