小小氢气是衰老相关疾病克星【15章】

衰老是一个不可避免的过程，它增加了慢性疾病的可能性，这些疾病涉及随时间演变的机体功能衰退。人类寿命的长度与衰老密切相关，衰老可能导致生理功能的恶化，并导致各种慢性疾病的发展。许多理论已经被提出来解释衰老机制，其中最著名的是自由氧化应激理论。衰老是由细胞或组织中与活性氧（ROS）引起的氧化损伤相关的过度积累引起的。众所周知，氧化应激与衰老密切相关，抗氧化剂可能在治疗衰老疾病中具有潜在价值。

氢气是一种无色无味的小分子，它在消除有害自由基和减少体内氧化损伤方面发挥着重要作用，例如抗氧化、抗炎和抗凋亡。此外，氢气可用于预防和治疗几种与衰老相关的疾病，包括癌症、阿尔茨海默病和胃肠疾病。理解衰老过程对于理解如何减缓衰老过程和衰老相关疾病的发展至关重要。本章总结了氢气气在抗衰老中的预防和治疗应用以及在衰老相关疾病中的潜在机制。

前言

全球人口的年龄结构正以前所未有的持续性方式发生变化，这是由于寿命的延长和生育率的下降。预计从2020年到2050年，世界老年人口的比例将从9.3%增加到16.0%。随着寿命的延长，老年病也在增加。衰老可能导致生理完整性的丧失、功能损害以及死亡率的增加，这将提高人类患病的风险，包括心血管疾病、糖尿病、癌症和神经退行性疾病。

衰老是一个复杂的多因素过程，近年来已经取得了一些进展。尽管提出了许多理论来解释这一过程，但其机制仍然不清楚。Denham Harman的自由氧化应激理论越来越受到关注。该理论提出活性氧（ROS）是导致衰老的主要因素，当组织无法通过再氧化来控制ROS时，就会发生氧化应激，导致脂质损伤、DNA损伤、蛋白质氧化和线粒体功能障碍。此外，由于代谢和病理生理变化、外部应激因子的暴露以及ROS的产生和清除失衡，也会导致氧化应激。特别是，许多国家都看到了老年人总数的增加。理解衰老过程如何运作对于推迟其进程和老年相关疾病的发病至关重要。根据这一理论，抗氧化剂可能在治疗与衰老相关的疾病中具有潜在的治疗价值。为了预防与衰老相关的疾病，寻找有效的抗氧化剂以减轻氧化应激非常重要。

氢气具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等生物效应。氢气治疗可能提供一种抗衰老干预措施。氢气不仅作为疾病治疗机制安全有效，而且作为老年疾病的治疗手段也是如此。它更安全、更方便，具有广阔的应用前景。本章的目的是强调最小的氢气分子在克服与衰老相关疾病中的多种功能。

活性氧的产生

当自由基和活性代谢产物失去平衡时，就会产生ROS，这对生物体可能是有害的。尽管生物体有抗氧化防御机制，但过度产生或功能失效将导致抗氧化系统中的“氧化应激”阶段，这是衰老的一个关键特征。通常与氧化应激理论相关的ROS包括羟基自由基（OH·）、超氧阴离子（O2–）和过氧化氢（H2O2），它们都具有对不同生物靶标反应的内在特性。Harman认为，ROS通过其对细胞中大分子的反应性，尤其是在线粒体中，促进衰老。此外，受损的线粒体产生的增加的ROS不可避免地损害了细胞功能。

ROS可以分为内源性和外源性来源，NADPH氧化酶（NOX）和线粒体作为细胞内来源，而化学毒素、紫外线辐射、污染、酒精、药物等作为外源性来源。线粒体是ROS的主要来源。电子传递链（ETC）大量产生O2• − 并负责腺苷三磷酸（ATP）的生成。ETC中的电子可能与氧气相互作用，直接产生过氧化氢或超氧化物。NOX是ROS的一个重要来源，如果过度表达或活性过高，将与衰老疾病有关。许多因素可以刺激ROS的产生以及在压力条件下的线粒体，这将增加炎症细胞因子。

图15.1 ROS作为代谢活动不可避免的副产品，有几种内源性和外源性来源。NADPH氧化酶（NOX）主要通过在线粒体有氧呼吸中的电子泄漏转移产生细胞内的超氧阴离子（O2−）。O2−通过SOD迅速转化为过氧化氢（H2O2）。由金属阳离子（Fe2+）形成的羟基自由基（OH·）在H2O2水平失控时会造成不可逆的损害。如果H2O2在细胞内外不能完全控制，可能会发生蛋白质的氧化损伤、DNA损伤和脂质氧化。氧化应激本身就是强效的ROS，自催化这一过程会导致典型的衰老疾病。

活性氧与衰老

衰老过程非常复杂，没有任何理论能完全令人满意地解释这些特征。ROS介导的氧化还原信号与许多因素的衰老有关。此外，衰老的特征之一是炎症。Nrf2的丧失导致ROS水平升高，进而导致促炎细胞因子水平增加，这加剧了小鼠的肺炎和败血症[34, 35]。端粒酶活性和端粒长度也是与衰老相关疾病的重要因素。促进端粒缩短是与年龄相关的各种疾病的关键特征[36,37,38,39]。内源性端粒损伤的一个来源是ROS。氧化应激可以直接损伤DNA并诱导端粒丢失[40]。ROS可以通过DNA损伤、蛋白质和脂质氧化来损伤细胞，从而缩短端粒，这可能通过p53激活对基因组DNA造成损害[41]。此外，氧化应激加速了端粒缩短[42]。

50多年前，衰老的自由基理论提出ROS促进衰老[4]。受损的线粒体通过低效率的氧化磷酸化产生ROS，这损害了细胞功能[21]（见图1）。已经证明，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）可能导致ROS过量产生，这将对心脏衰竭造成损害[43]。ROS将干扰骨骼肌细胞中的蛋白质合成，增加疾病调节因子myomiRs的表达，并促进骨骼肌细胞的凋亡[44]。

氢气与衰老

衰老是一个典型的程序化过程，我们希望在生物体中减缓衰老。在抗衰老领域，以前的研究策略是使用药物分子对全身进行干预。例如，二甲双胍可以延长小鼠的寿命[45, 46]。热量限制（CR）延长了酵母、蠕虫、小鼠甚至可能包括人类的寿命[47, 48]。白藜芦醇可以激活沉默信息调节因子1（Sirt1），从而延长不同物种的寿命[49, 50]。雷帕霉素和其他著名的抗衰老工具已被发现[51]。目前，氢气是我们发现的最小的分子，它是无色、无味且极易燃烧的。尽管Dole等人在1975年的研究中提出了氢气具有抗氧化作用的可能性，但其生物效应长期以来被忽视[52]。2007年，Ohsawa等人发现氢气是生物系统中的优良抗氧化剂来源，吸入氢气可以减少氧化应激[53]。各种研究报告称，氢气可以通过其抗氧化功能预防氧化应激损伤。张等人报告说，氢气可以有效降低机体的ROS水平，并延长与氧化应激相关的秀丽隐杆线虫模型的寿命，并减少氧化应激损伤[54]。此外，黑腹果蝇模型证实了氢气在有机体层面上的抗衰老效果。Klichko报告称，摄入氢气可以增加衰老或寿命短的黑腹果蝇的存活率，延迟肠道屏障功能障碍的发展，并显著改善体力活动[55]。张等人发现使用含氢水可以通过氢气的抗氧化特性减少衰老小鼠的认知障碍，证明了神经元的保护效果[56]。因此，氢气可能是减缓衰老和慢性疾病的新疗法。

氢气与衰老信号通路

目前，氢气与衰老和直接抗衰老的相关研究并不多。但氢气与大多数衰老相关信号通路有关。氢气通过调节ROS/p53/p21通路来减少体内细胞衰老[57]。已经证实，富氢盐水(HRS)在抗凋亡机制中发挥重要作用，通过增加胰岛素样生长因子1(IGF-1)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和mTOR mRNA表达以及降低miR-199a-3p水平，保护免受缺血/再灌注(I/R)损伤[58]。氢气通过mTOR-自噬途径改善并减轻小鼠和BV-2细胞的脓毒症引起的神经炎症，并保护小鼠免受脓毒症引起的认知障碍[59]。傅等人确认，HRS可以通过调节mTOR/TFEB信号通路来保护免受脂多糖诱导的肺损伤[60]。Sirt1是一种组蛋白去乙酰化酶，据报道参与应激反应途径[61, 62]、凋亡[63]、炎症[64]和代谢[65]。Sirt1的表达可能与人类健康和长寿有关[66,67,68,69]。白藜芦醇，一种假设的小分子Sirt1激活剂，可以延长酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命[65, 70, 71]。杜等人报道，66.7%的氢气通过核因子kappa B (NF-κB)和过氧化氢酶介导的Sirt1依赖方式保护免受脂多糖诱导的肺损伤，抑制炎症反应和氧化应激[72]。

氢气与衰老相关疾病

癌症

氧化应激与癌症发生发展的所有三个阶段相互作用，包括启动、促进和进展。通过在动物模型和人体中激活细胞信号转导途径，ROS已被证明能促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移[73]。一方面，因为慢性炎症是癌症的关键介质，而ROS控制其发生率，低水平的ROS增加了癌细胞的存活率。此外，过量的ROS可以通过永久激活细胞周期抑制剂来停止肿瘤的生长，导致细胞衰老，并通过降解大分子杀死细胞[74]。大多数癌症通过产生ROS影响细胞，这是一个风险因素[75]。此外，ROS还调节许多肿瘤抑制基因的活性，基因组不稳定性被认为是肿瘤发生的主要驱动力，这可能解释了多种癌症中的遗传多样性[76]。

到目前为止，许多研究表明，氢气在癌症中的作用并不针对特定的蛋白质，而是调节几个关键作用。[NiFe]-氢化酶和线粒体复合物I有共同的进化历史和高度同源性[77]。因为氢气将泛素酮转变为泛素醇，它可能纠正线粒体电子流，防止过度电子泄漏和ROS的形成。还有研究表明，饮用氢富水(HRW)可以提高大鼠心脏组织中氧化型辅酶Q（泛素）的浓度，并通过提高复合物I和II底物的浓度来增强线粒体ATP的水平[78]。最近研究表明，复合物I与真核生物线粒体中氢气的进化活性直接相关，并且这种活性发生在完全氧化的泛素酮结合位点附近。这些发现支持了氢气可以从源头控制ROS的形成，并成功降低氧化应激损伤以控制慢性炎症以及恶性肿瘤的发生率和增长的观点。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的疾病，也是全球最普遍的神经退行性疾病。AD的发病机制和损伤受到氧化应激的严重影响，氧化应激在AD中扮演着关键角色[79]。因此，使用抗氧化剂降低ROS水平为寻找抗AD药物提供了一个可行的计划。最近，在动物模型中使用抗氧化剂调节ROS治疗神经系统疾病取得了重大进展。

氢气可以通过提高抗氧化酶水平和氧化还原相关基因表达来保护机体免受过度氧化应激。氢气疗法提高了大脑和脊髓中天然抗氧化酶如SOD、CAT和GPx的活性[80]。在缺氧/复氧损伤模型中，当存在氢气时，HO-1和nNOS的表达可能会大大增加。在许多体外和体内研究中，氢气处理被发现可以增加p-p38 MAPK、HO-1和Nrf2的表达[81]。Nrf2在各种神经系统疾病中是关键的神经保护效应。通过刺激Nrf2抗氧化防御机制，氢气疗法可以使神经系统适应氧化应激。HRW可以显著降低APP/PS1小鼠的MDA水平，并提高T-SOD和GSH活性。通过促进AMP活化蛋白激酶(AMPK)和下游Sirt1-FoxO3a轴的体外活化，氢气给药改善了A-刺激的人神经母细胞瘤SK-N-MC细胞的抗氧化系统，避免了线粒体功能障碍和ROS的产生，并最终保持了细胞活力[82]。

胃肠道疾病

我们的肠道微生物群最近才成为密集研究的对象，它对人类健康以及疾病的发生或进展有着相当大的影响。因此，其在抵御感染、控制代谢、内分泌和免疫系统以及影响药物代谢和吸收方面的关键功能已开始被阐明 [83, 84]。在人类结肠中，氢气在微生物发酵过程中自然产生，鉴于氢气被发现具有抗氧化特性。实际上，产氢（氢气生成的）和耗氢微生物之间的平衡反映在氢气代谢中 [85]。尽管有大量证据显示微生物氢代谢的重要性，但很少有尝试去改变与结肠中微生物相关的氢气。肠道微生物发酵的有效性依赖于氢气循环。氢气被认为主要通过厌氧呼吸微生物重新氧化，并且主要由发酵细菌产生 [86]。厚壁菌门成员Bacteroidetes和Clostridia调节发酵活动，这是该生态系统中氢气产生的主要方式 [87]。

氢气具有改善结肠炎症性疾病（IBD）中的异常发酵的效果，这类疾病包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。研究表明，氢气盐水/水能在小鼠模型中减轻结肠炎，尽管其背后的机制尚未完全理解 [88]。令人惊讶的是，口服乳果糖通过肠道菌群的消化作用，促进了内源性氢气的合成，这同样显著减少了DSS诱导的小鼠UC中的炎症。尽管乳果糖的抗炎效果可以被抗生素逆转，但氢气控制肠道菌群的分子机制尚不清楚 [89]。这项研究为氢气在控制肠道菌群方面的新功能提供了证据 [90]。姜黄素作为古老的抗炎剂，也被用于治疗胃肠疾病。姜黄素还通过调节ROS/NF-κB信号通路来抑制氧化应激 [91]。

结论

我们回顾了活性氧的功能和效用以及其与衰老的关系，并在本章中提出了使用氢气抗衰老的新思路。同时，我们还探讨了氢气与衰老的信号通路。氢气作为一种被认为无毒的新型抗氧化治疗剂，有潜力有效缓解氧化应激。氢气的选择性抗氧化效果可能归因于其减少氧化应激、降低细胞凋亡以及调节细胞信号通路的能力。越来越多的报告证明，氢气可以作为治疗与衰老相关疾病的方法。因此，作为一种抗氧化化合物，氢气在许多衰老性疾病中具有强大的临床应用优势。它的强效作用和各种新概念使其在广泛的与衰老相关的疾病中具有潜在的应用前景。因此，需要进行更多的长期研究来解释氢气如何影响生理性衰老的过程。然而，我们相信氢气在衰老和与衰老相关的疾病中是一个关键因素，为这一领域的治疗提供了充满希望的前景。