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[转载]槐耳治疗原发性肝癌的基础和临床研究进展

已有 618 次阅读 2022-7-6 10:49 |个人分类:肝病手记|系统分类:论文交流|文章来源:转载

李华伟,游佳,张涛. 槐耳治疗原发性肝癌的基础和临床研究进展. 中药药理与临床,2022,38(1):224-229

肝癌是我国常见的恶性肿瘤,发病率、死亡率高。2019 年《柳叶刀》发布的一篇关于中国疾病发病率、死亡率及风险因素的文章提示肝癌已经成为中国人过早死亡的五大疾病之一,严重威胁公众生命健康[1]。当前肝癌的治疗措施主要包括手术、介入、靶向、免疫治疗等,但都面临有效率低、药物耐药、肿瘤复发等问题,探索新的治疗方法成为肝癌研究的重点。

槐耳是来源于一种寄生在槐木上的木耳,是常用的一种中药材,具有扶正固本、活血消癥的作用。其主要活性成分为多糖蛋白(PS-T),是由 6 种单糖组成的杂多糖结合 18 种氨基酸构成的蛋白质[2]。其制剂槐耳颗粒被批准使用在原发性肝癌不宜手术和化疗的辅助用药,该药的疗效和安全性都获得广泛认可。本文对近年来槐耳治疗肝癌的基础和临床研究进展进行系统综述,以期促进槐耳的研究,为临床应用提供更丰富的循证医学证据。

1 槐耳抗肝癌的基础研究进展

近年来,多个基础研究显示,槐耳可以通过多途径发挥抗肝癌作用,如抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡、抗肿瘤血管生成、调节免疫,等。

1.1 抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡  细胞生长和凋亡的失控是肿瘤的重要特征,调节肿瘤细胞的增殖和凋亡是抗肿瘤治疗的重要策略。多个研究显示,槐耳对肝癌细胞具有直接抑制作用,并促进其凋亡。金小顺等[3]研究发现,槐耳清膏(由槐耳菌质经充分破碎后用热水提取而成)可促使 Hep-G2 细胞生长滞留于 G2/M 期。Zhang 等[4]研究显示,槐耳清膏可以激活JNK通路,下调细胞周期相关蛋白β-catenin 和 Cyclin D1 的表达,使细胞停滞在 S期而发挥杀伤肝癌细胞的作用。而 Hu等[5]研究显示,槐耳清膏可诱导 SKHEP-1 细胞阻滞在 G0/G1期。槐耳使肝癌细胞阻滞在不同周期,可能是槐耳对不同细胞系的复杂作用造成的,但都对细胞产生了显著的抑制作用。Li等[6]的研究显示,槐耳多糖(槐耳菌质中的主要活性成分)呈剂量依赖性地降低肿瘤组织中增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表达水平。PCNA是与增殖细胞相关的核抗原,在恶性肿瘤中高表达。槐耳多糖显著下调 PCNA 的表达,反映出槐耳多糖对肿瘤细胞具有明显的抑制作用[7]。

Zhong 等[8]的研究显示,槐耳清膏对肝癌细胞增殖的抑制作用可能是通过下调 Hbx 基因表达和上调 Ceacam1 基因表达来实现的。

在细胞凋亡方面,槐耳清膏可通过激活 SKHEP-1 细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-7(caspase-7)而诱导肝癌细胞凋亡[5]。在一项槐耳联合肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)诱导VX2 兔肝癌细胞凋亡的实验中发现,在 TACE 术后使用槐耳清膏 500 mg/kg 灌服,每天 1 次,连续 2 w,结果显示该方案显著增高肝癌细胞凋亡指数,其可能是通过促进肝癌细胞 BAX 蛋白表达上调,P53、BCL-2 蛋白表达下调而发挥作用[9]。同时槐耳可促使 Hep-G2 细胞 DNA 呈现凋亡细胞特征的“梯形条带”[4]。

1.2 调节自噬  自噬是一种将细胞中需要降解的细胞器及未折叠的蛋白等成分在溶酶体内分解代谢的生物学过程,是一种重要的细胞死亡机制。现有研究提示自噬在肿瘤中具有双重作用,一方面,自噬可促进肿瘤细胞的存活,另一方面,自噬可以诱导细胞凋亡,抑制肿瘤[10]。在前列腺癌和乳腺癌治疗中,槐耳通过诱导自噬而发挥抗肿瘤作用[11,12]。在肝癌中,有多个研究提示槐耳对自噬具有广泛的调节作用。杨爱琳等[13]的研究显示,给予槐耳清膏 4g/L~8g/L 能够促进人肝癌细胞 SKHEP-1自噬溶酶体的生成,使细胞内 LC3 绿色荧光颗粒数量和亮度明显增高,自噬标志蛋白 LC3-Ⅱ的表达量明显上升,提示槐耳清膏能够激活 SK-HEP-1 细胞的自噬。同时作者发现使用自噬抑制剂抑制细胞自噬后,SK-HEP-1 细胞对槐耳清膏的敏感性显著下调。因此,自噬活化参与了槐耳清膏对 SK-HEP-1 细胞的抑制作用。AKT/mTOR 通路是自噬过程中的重要通路,抑制该通路可以促进自噬的活化,黎文信等[14]的研究发现,槐耳清膏 6g/L作用 SK-HEP-1 和 HEP3B 肝癌细胞 36 h,可抑制AKT/mTOR 通路,诱导自噬活化而抑制肝癌细胞增殖与迁移。

1.3 抑制肿瘤转移  侵袭转移是肿瘤的一个重要生物学特征,是患者病情进展和死亡的重要原因。上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在肿瘤转移中发挥重要作用,EMT 的特征是上皮标志物的丢失和间充质标志物的增加[15]。Zheng等[16]研究显示槐耳多糖以剂量依赖性的方式抑制星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1),并明显增加E-钙黏蛋白(E-cadherin)水平,降低 N-钙黏蛋白(N-cadherin)水平,提示槐耳多糖可能通过调节 AEG-1/EMT 途径抑制 MHCC97-H 细胞的增殖和转移。Shan等[17]的研究发现 Yes 相关蛋白 1(Yes-associated protein 1,YAP1)在肝癌细胞中表达上调,并且其过表达具有促进肝癌细胞增殖和迁移的作用。经槐耳清膏15 mg /mL干预 Bel-7404 人肝癌细胞,8 h 后 YAP1 蛋白开始下调,24 h 后 YAP1 表达显著下调。证实槐耳清膏具有抑制肝癌细胞增殖和迁移的作用。SKHEP-1 细胞是具有高转移能力的肝癌细胞,Hu 等[5]的研究显示槐耳呈剂量依赖性地抑制SKHEP-1 细胞的迁移和侵袭能力,其可能是通过下调核纤层蛋白 B1(Lamin B1)和上调肾母细胞瘤过表达基因(Nephroblastoma overexpressed,NOV)而发挥作用。在脏器转移方面,Li[6]和Zou[18]等的研究显示槐耳治疗可使肝癌肺转移结节的数量明显减少(P<0.05)。

1.4 抗肿瘤血管生成  肿瘤血管生成是血管内皮细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的结果,是肿瘤生长、转移的一个重要因素。同时,在肝癌的治疗过程中,某些治疗措施具有促进血管生成的作用,如介入治疗可使癌灶及周围正常肝组织局部缺血、缺氧,促进肿瘤血管的生成[19]。由于血管生成在肿瘤中的重要作用,抗血管生成成为抗肿瘤治疗的重要的方法。在体外实验中,陈大兴等[20]发现槐耳清膏≥2 mg/mL 时可以明显降低血管内皮细胞增殖能力,减少血管形成,抑制血管内皮细胞的迁移、黏附,降低微血管密度(microvessel density,MVD)。许戈良[21]发现,槐耳清膏在浓度为 0.1g/L~10 g/L时,可显著抑制(vascular endothelial growth factor,VEGF)诱导的内皮细胞增殖、分化,其作用机制可能是槐耳清膏特异性阻止血管内皮细胞由 S 期进入 G2/M 期,产生 S 期阻滞。同时有研究显示槐耳清膏可引起人脐静脉内皮细胞骨架重排,使 G0/G1 期细胞比例呈剂量依赖性增加,抑制内皮细胞的迁移,使血管生成受阻[22]。在体内实验中,Li 等[6]研究发现,经槐耳多糖干预的小鼠肿瘤组织 MVD 明显降低( P<0.05 或 P<0.01),尤其槐耳多糖 2 mg /kg 组只有很少的染色微血管。同时,研究显示槐耳可下调缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor 1-α,HIF-1α)、AU 碱基富集区 RNA 结合因子 1(AU-rich element RNA-bindingfactor 1,AUF-1)、VEGF 和 AEG-1 的蛋白表达,而 HIF-1α、AFU1、VEGF 和 AEG-1 在肿瘤血管生成中起着重要的作用,这可能是槐耳多糖发挥抗血管生成的重要信号通路。

1.5 逆转多药耐药  肝癌化疗、介入治疗、靶向治疗等后期会出现药物耐药,导致治疗失败,因此逆转药物耐药,提高药物的敏感性,有利于增加抗肿瘤治疗的疗效。有研究指出,槐耳颗粒1 mg/mL 可以部分逆转对索拉菲尼耐药的肝癌细胞BEL-7402/S 的耐药,耐药逆转倍数为 2.08。其机制可能与槐耳颗粒降低BEL-7402/S 细胞 HIF-1α和 VEGF 的表达有关[23]。奥沙利铂是肝癌常用药物,研究发现槐耳清膏 12 mg /mL 联合奥沙利铂10μg/mL 可以提高肝癌对奥沙利铂的化疗敏感性,与槐耳抑制Yes 相关蛋白表达有关[24]。同时还有研究发现槐耳清膏0.008g /L 可以逆转肝癌细胞对顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素的耐药,其机制可能与多药耐药基因 1(multidrugresistance1gene,Mdr1)表达下调有关[25]。

1.6 发挥广泛的免疫调节功能

1.6.1 调节免疫器官 胸腺、脾脏是人类最重要的免疫器官,胸腺指数、脾脏指数的大小与免疫功能关系密切,胸腺指数、脾脏指数的增大反映出免疫功能的增强。以 H22 荷瘤小鼠为研究对象,经槐耳多糖(25、50 mg /kg,腹腔注射,1 次/d,连续 7d)干预后 H22荷瘤小鼠的胸腺、脾脏相对质量较未干预组增加[26]。高慧婕等[27]关于人参皂甙 Rg3 联合槐耳对免疫抑制小鼠的研究显示,每日灌胃 200 mg /kg 人参皂甙 Rg3 组和人参皂甙 Rg3 100 mg /kg 联合槐耳 900 mg /kg 组,1次/d,连续 7d 能提高胸腺和脾脏指数,但联合槐耳组作用更加明显( P<0.05)。

1.6.2 调节淋巴细胞  肝癌患者基础免疫力低下,表现在CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和 CD4+T/CD8+T下降。孙学征等[28]研究发现,TACE 术后配合槐耳治疗,可以显著提高 CD4+T细胞和 CD4+T/CD8+T 等指标,说明槐耳能改善患者 T 细胞亚群功能,提高机体抗肿瘤免疫功能。

调节性淋巴细胞(regulatory T cell,Treg)是一类具有免疫抑制作用的淋巴细胞,高表达于肿瘤组织及外周血中,具有促使肿瘤逃离机体免疫监视的功能。降低 Treg 细胞的表达,有利于改善肿瘤免疫抑制,提高免疫监视能力,增强抗肿瘤作用。周林[29]等在以西罗莫司、胸腺肽、槐耳颗粒三药联合干预大鼠肝癌肝移植复发的研究中,槐耳颗粒以 1 g /kg 灌胃,3 次/d,给药时间持续 3 个月。结果显示三药联合治疗组、槐耳组均显著降低 Treg 细胞数量,而 Treg 水平的下降与肝移植术后生存延长相关。

NK 细胞和巨噬细胞是发挥机体免疫监视功能的重要细胞,在抗肿瘤中发挥重要作用。一项槐耳配合体部伽马刀治疗原发性肝癌的研究显示,在治疗结束 1 w 后开始口服槐耳颗粒,每次 20 g,3 次/d,连续 2 个月,经干预后,患者 NK 细胞百分率较治疗前明显增加(P<0.05)[30]。Yang 等[31]从槐耳清膏中分离得到一种分子量为 5.59×104 Da 的蛋白多糖(TPG-1)。研究发现,经TPG-1干预后可显著上调巨噬细胞 RAW264.7 中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的 mRNA 水平,增加TNF-α、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的表达和分泌。环氧合酶-2(cyclooxtgenase-2,COX-2)是活化巨噬细胞释放的免疫因子之一[32]。经 TPG-1后,RAW264.7 细胞中 Cox-2 mRNA 和蛋白水平增加。其可能机制是 TPG-1 激活 RAW264.7 细胞中的NF-κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)和 MAPK(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号通路而增强免疫功能,发挥抗肿瘤作用[31]。

1.6.3 调节细胞因子  细胞因子在免疫系统中发挥重要作用,对免疫功能具有促进或抑制的不同效果。γ干扰素(interferon gamma,IFN-γ)、白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、TNF-α具有抑制肿瘤或杀伤肿瘤的作用,白细胞介素-4(Interleukin-4,IL4)、白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)是重要的抑制分子,具有促进肿瘤免疫抑制、免疫逃逸的作用。Li等[26]的研究显示,槐耳可促进 IL-2、IFN-γ的分泌,抑制IL-10的分泌。王晓伟等[33]观察槐耳颗粒对原发性肝癌术后患者 Th1/Th2 漂移的影响,检测了IFN-γ、IL-2、IL-4 和 IL-10 含量,结果发现槐耳治疗组较未使用槐耳颗粒治疗的患者术后第 40 d IFN-γ、IL-2 含量显著增高。证实槐耳可促使肝癌术后患者转向 Th1 状态,有利于提高免疫监视功能,减轻免疫逃逸,增强抗肿瘤作用。

1.7 抑制肝硬化的形成  我国90%以上原发性肝癌患者具有乙型肝炎肝硬化背景,肝硬化是影响预后的重要因素。陈莉等[34]研究显示,经鼻胃管给 SD 大鼠灌服槐耳清膏,2次/w,每次 2 mL,持续 15 w,可以抑制 SD 大鼠肝硬化而干预肝癌的形成,其效果与治疗时间呈正相关。

以上研究提示槐耳通过多途径对肝癌产生治疗作用,具有一定临床应用价值,且研究发现槐耳对正常人肝细胞 L-02未产生明显细胞毒性,安全性较好[17]。同时有研究提示槐耳可以降低肝癌小鼠的转氨酶,保护受损的肝细胞[35]。但目前关于槐耳的具体抗癌机制研究仍需进一步探索,同时有关槐耳吸收、分布、代谢等研究未见报道,不利于指导槐耳的临床应用[36]。因此对槐耳仍需做进一步探索,以充分发挥其在抗肿瘤治疗中的作用。

2 槐耳治疗肝癌的临床研究进展

由于基础研究的支持,以及槐耳在部分临床试验中的获益,现槐耳广泛用于肝癌治疗,包括术后辅助治疗,辅助化疗、介入治疗、靶向治疗等,具有延缓肿瘤进展、降低复发率、延长生存期、改善生活质量等作用。

2.1 肝癌切除术后辅助治疗  2018 年发表的一项肝癌根治性切除术后辅助槐耳治疗的随机、对照、多中心的 IV 期临床研究中,试验组患者在根治性肝癌切除术后 15 d 开始口服槐耳颗粒,每次 20g,3 次/d,对照组不使用槐耳治疗,总共观察时间为96 周。主要研究终点是无复发生存时间(recurrence-free survival,RFS)和无复发生存率。结果显示,槐耳组较对照组显著提高了无复发生存率(62.39% vs 49.05%),延长了 RFS(75.5周 vs68.5 周,HR 0.67;95% CI 0.55~0.81),降低了肝癌术后复发率(37.61% vs 50.96%)。证实了根治性肝癌切除术后辅助槐耳治疗可以降低总有复发率、延长无复发生存时间[37]。根据该项研究结果,槐耳颗粒已纳入 CSCO 指南肝切除术后辅助治疗的II 级推荐。雷建勇等[38]回顾性分析了小肝癌切除术后服用槐耳颗粒或索拉菲尼的有效性及安全性,患者在小肝癌切除术后1 w~2w 开始口服槐耳颗粒(每次 20g,3次/d)或索拉菲尼(400mg /次,2 次/d),直至出现不能耐受的副作用或病情进展。结果显示,使用槐耳颗粒或索拉菲尼的患者总生存率、肿瘤复发或转移发生率无统计学差异。但索拉菲尼组的不良反应明显高于槐耳颗粒组(35.5% vs 9.8%)。提示槐耳颗粒具有较好的临床疗效且不良反应较少,可以考虑作为一种术后辅助治疗方法。

2.2 肝癌肝移植术后  肝癌肝移植术后复发是影响预后的主要原因,降低复发率是改善患者生存的重要方法。目前主要通过术前、术中、术后的干预来降低复发[39]。一项回顾性研究共纳入53 例肝癌肝移植术后患者[40],其中 28 例接受了术后槐耳颗粒治疗,25 例术后没有使用槐耳及其他辅助疗法。结果显示,槐耳治疗组无发生严重不良事件的病例,两组的长期总生存率相似。然而,槐耳组的预测无复发生存率高于对照组。槐耳组第 10、30个月预测肿瘤复发率明显低于对照组。冯晓彬等[41]的研究发现,肝癌肝移植术后 2 w 开始口服槐耳颗粒,每次 20g,3 次/d,12w 为 1 疗程,共服用 2 个疗程。该治疗方案可以改善术后化疗所致的白细胞减少,提高患者细胞免疫功能,减少术后 1 年内的复发、转移。

2.3 辅助介入治疗  TACE 术后外周血管 VEGF 水平会升高,有促进肿瘤复发、转移的风险,同时介入治疗后肿瘤细胞大量坏死,抗原暴露有利于免疫细胞对肿瘤的识别杀伤。由于槐耳具有抑制肿瘤血管生成、调节机体免疫的作用,因此 TACE 术后联合槐耳是一个良好的治疗策略。赵广生等[42]在 TACE 术前3 d 开始口服槐耳颗粒,每次 20g,3 次/d,术后继续口服,直至患者不能耐受或死亡,结果显示联合槐耳颗粒治疗可以提高患者 12 个月的生存率(93.5% vs 80.6%),减少TACE 次数(2.9±8.7 vs 4.1±7.3),增加 6 个月及 1 年的客观缓解率(objective response rate,ORR),并且无明显不良反应。患者中位生存期有延长(20.6个月 vs 17.1个月,P>0.05)。在一项真实世界研究中,TACE 联合槐耳颗粒(TACE 术后 3 d~10 d 开始口服,每次20g,3 次/日,连续服用 3 个月以上)治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)可显著延长生存时间(381 d vs 237 d),不良反应轻微。提示槐耳颗粒与 TACE 联合治疗 HCC 具有良好的临床疗效和安全性[43]。同时,两项系统评价也提示 TACE 联合槐耳颗粒可以提高 ORR、疾病控制率(disease control rate,DCR)和生存率,不良反应轻微,甚至可降低不良反应,并改善患者生活质量[44,45],值得临床进一步推广应用。

2.4 联合放疗  正常肝脏是放射敏感器官,放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾[46]。对于伴有腹腔淋巴结转移或和静脉癌栓的患者,放疗能延长其生存时间。临床上放疗常与其他疗法联合使用,发挥协同抗肿瘤作用,如联合 TACE、靶向治疗等[47]。

既往有研究发现放疗联合槐耳制剂可以提高治疗有效率,减少放疗引起的白细胞下降,促进临床症状的改善[48]。但近年来在肝癌治疗领域关于槐耳辅助放疗增效减毒的临床试验未见有报道,仅有少量的单个病例研究。鉴于槐耳在其他肿瘤中的协同增效作用[49],相信后期会有大量的循证医学证据支持槐耳在肝癌放疗中的应用。

2.5 辅助靶向治疗  靶向治疗是晚期肝癌的一项重要治疗方法,但其治疗有效率低,不良反应较重[50]。因此联合治疗成为近年来的研究热点,如靶向治疗与介入、免疫治疗的联合。许多中药在肿瘤治疗中具有增效减毒的作用,因此靶向治疗联合中药是常用的临床治疗方案。张庆辉等[51]的研究发现,复发或转移的肝癌患者口服索拉菲尼片(400 mg/次,2 次/d)联合槐耳颗粒(每次20g,3 次/d)治疗,以 1 个月为 1 个周期,连续治疗2 个周期后复查,直到病情进展或出现不能耐受的副作用,该方案可以提高 ORR、DCR 和 1 年生存率,明显延长无进展生存期(4.77±2.27个月 vs 3.57±1.78个月),并降低治疗的不良反应(16.7% vs33.3%) 。

2.6 辅助化疗 肝癌化疗的有效率低,提高化疗有效率是肝癌治疗的重要探索。目前中药配合化疗增效减毒已成为治疗的有效手段。夏念信等[52]对原发性肝癌术后复发、转移的患者使用槐耳颗粒(每次 20 g,3 次/d)联合 FOLFOX4 方案进行化疗2个周期。槐耳颗粒联合治疗组与单纯化疗组的有效率、疾病稳定率无统计学差异。但联合治疗组甲胎蛋白降低率明显低于化疗组(50.0% vs 39.2%)。联合组生活质量降低率低于化疗组(10.7% vs 25%),联合组患者肝区疼痛、乏力、消瘦、食欲减退发生率均明显低于治疗前。朱琳等[53]的研究也显示,槐耳颗粒联合改良 FOLFOX 方案治疗中晚期肝癌可以降低甲胎蛋白、提高生活质量,同时该研究提示槐耳联合化疗可以明显提高近期 ORR。

2.7 单用槐耳治疗晚期肝癌 部分晚期肝癌患者一般情况差,肝功能 Child Pugh B 级或 C 级,不能耐受常规抗肿瘤治疗,因此不良反应轻微的中医药治疗成为良好选择。郑有合等[54]将晚期原发性肝癌分为 2 组,一组单纯使用槐耳颗粒治疗,每次20g,3次/d,1个月为 1 个疗程,连服 4个~6个疗程,另一组不使用任何抗肿瘤治疗。结果显示,槐耳颗粒治疗组肝区疼痛、腹胀、黄疸、KPS 评分较对照组明显改善,但两组生存期无显著差异。提示槐耳颗粒可明显改善晚期原发性肝癌患者症状,提高生活质量,且不良反应轻微,是KPS 评分较低患者的一个治疗选择。

以上研究提示槐耳联合多种抗肝癌治疗可以起到增效减毒的作用。一项大型回顾性研究也显示,槐耳辅助治疗可以带来长期的生存获益。中医药治疗是肝癌患者 5 年生存的独立保护因素(校正 HR= 0.46,95% CI 0.40~0.52,P<0.0001) 。中药使用组总生存率和无进展生存率均高于非中药组[55],因此槐耳联合治疗肝癌具有重要的临床价值。目前关于槐耳治疗肝癌的临床研究虽然较多,但缺乏高质量的随机对照研究,大多数研究都是单中心、小样本、单臂的研究,证据质量不高。因此未来还需要更多高质量的循证医学证据来支持槐耳的应用。

3 结论

槐耳是临床常用的抗肿瘤中成药,在肝癌中广泛应用。该药具有抑制肝癌细胞增殖,促进癌细胞凋亡,抗肿瘤血管生成,调节抗肿瘤免疫等多种作用,体现了中药多途径、多通路、多靶点抗肿瘤治疗的优势和特色。目前肝癌治疗以联合治疗为主,如手术与靶向治疗的联合,介入与化疗的联合,中药与现代治疗措施的联合,等。根据以上研究,槐耳的联合治疗可以有效减少术后肝癌的复发、转移,提高治疗有效率,减少不良反应等,值得临床的广泛应用。但当前有关槐耳的基础研究仍缺乏深入性、创新性,需要更为深入地探索槐耳在肝癌中的作用。免疫治疗成为目前肝癌治疗的重要方法,而槐耳具有显著的免疫调节作用,因此探索槐耳与免疫治疗的联合应用具有重要的研究价值。

槐耳的联合治疗也可以降低化疗药、靶向药的耐药,并具有减轻毒副作用的功能,因此槐耳的联合治疗值得进一步的探索。同时大多数关于槐耳的临床研究质量较低,且研究中对患者的随访时间普遍较短,难以观察槐耳在肝癌治疗中的真实疗效。因此,除设计更多高质量的临床研究外,增加对槐耳使用者的随访也是一个重要方面。相信随着后期槐耳基础研究和临床研究的不断进展,槐耳在抗肝癌治疗中具有更广阔的应用前景。

参考文献(略)



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