白细胞介素-6 (IL-6)是一种重要的促炎细胞因子，在感染或组织损伤过程中释放，促进先天和获得性免疫反应。作为宿主防御体系的一部分，IL-6参与清除感染细胞或受损组织的过程。IL-6过度产生可导致慢性炎症性疾病的发展（如类风湿性关节炎）。在现代CAR-T细胞免疫治疗的患者中，IL-6是导致细胞因子风暴的核心因子。阻断和抑制IL-6活性是目前治疗细胞因子风暴的主要措施之一。    

最近，在寻找和识别导致PD-L1阻断剂免疫治疗耐药现象中潜在的驱动因素过程中，一些大规模临床试验显示，IL-6水平在多种癌症中与疗效差和PD-1耐药相关。进一步的临床资料分析和体内外实验研究对IL-6导致的PD-1治疗耐药现象的机理进行了深入探讨。

首先，研究人员评估了一项二期临床试验（IMmotion150）结果，这项临床实验的目的是检验一线药物阿替利珠单抗联合与不联合贝伐单抗，治疗转移性肾细胞癌的疗效与安全性。结果显示在阿替利珠单抗治疗的患者中，IL-6的表达水平与疾病进展(progressive disease, PD)相关，而且在阿替利珠单药治疗的患者中，高水平的IL-6与较差的总生存率相关，即使在CD8+ T细胞（杀伤性T细胞）特征较强的患者中也是如此。Ingenuity pathway analysis（IPA，一种基于网络的应用软件，可实现对基因表达，miRNA，SNP微阵列，代谢组学、蛋白质组学和RNAseq实验数据做一体化分析，整合和解释）分析进一步确定了IL-6，IL-6受体（IL6R）和IL-6诱导的转录因子STAT3是PD相关基因的推定调节因子。与健康对照组相比，患者血浆基线IL-6水平较高，与所有治疗组较低的总生存率相关。在其他阿替利珠治疗的不同类型癌症患者中也发现了类似的结果。 

高水平的IL-6往往与癌症较差的总生存率相关，IL-6能限制T细胞活化和效应子分化（effector differentiation)，还能抑制IFNγ、TNF的表达和趋化因子的分泌。而低水平的IL-6或抑制IL-6受体（IL6R）则可以增强杀伤性T细胞（CTL）的激活和效应分化，促进抗肿瘤免疫反应和免疫检查点阻断剂的初始疗效。但在体内实验中发现，抗IL6R治疗仅在与抗PD-L1联合使用时才显示出明显的增强免疫细胞功能的作用，由此推测IL-6的作用可能仅在T细胞被强烈激活的情况下才变得明显。

在三阴性乳腺癌动物模型中，抗IL6R和抗PD-L1抗体的联合治疗，比任何一个药物的单一治疗，更能控制肿瘤生长，改善无进展生存期。IL6R和PD-L1的双重阻断增强了CTL的功能，增加了CTL和多功能CTL的增殖频率和数量，增加CD8/CD4的比率，但对CD4+ T细胞、Treg和髓系细胞的影响有限。 

研究人员还从临床试验IMmotion150 （肾细胞癌，RCC）和IMvigor210 （肾尿路上皮癌，UC）中，选择血浆IL-6水平偏高或低的患者分组研究。基因分析显示，高水平IL-6与CTL静止状态相关，而低水平IL-6与CTL激活，效应功能、干扰素（IFN）信号、MHC-I通路和氧化磷酸化更为相关。几类CTL群体，包括多功能效应CTL细胞、终末效应样CTL细胞和早期激活CTL细胞都与低水平IL-6相关。相反，低表达IFNG和GZMB、非活性和功能受损的CTL细胞则与高水平表达的IL-6相关。

进一步的研究还显示，IL-6能通过肽激活的CTL抑制IFNγ、TNF和颗粒酶B的表达；使IFNγ、IFN反应趋化因子和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的分泌减少；并使细胞分裂受到限制。相比之下，IL-6能改善细胞活力，诱导IL-10和与Th2/Th17反应相关的因子生成增加。IL-6还能抑制初始和记忆CTL的效应功能，削弱它们杀死肽负载的肿瘤细胞的能力。

虽然IL-6在体外能抑制CTL激活，但在体内只是在抗IL6R和抗PD-L1联合作用时才显示出明显的作用，这表明IL-6的作用可能仅在T细胞被强烈激活的情况下才变得明显。这在体外实验中已得到证实，因为IL-6对非最佳激活的T细胞影响有限，但通过添加PD-L1阻断剂能抑制IFNγ+ CTL的扩增。

分子水平上RNA测序结果也显示，IL-6能抑制效应基因、趋化因子和效应子分化所需转录因子的表达，同时促进与初始和中央记忆状态相关的基因，和对抗效应分化的转录因子的表达。从而限制了T细胞活化和效应子分化。研究还发现IL-6主要在早期启动期间影响CTL的分化。为了观察IL-6预处理的影响，研究人员在启动T细胞激活前用IL-6处理CTL 1天，结果导致在第3天时效应器功能受到抑制。这表明IL-6处理可以改变限制T细胞功能的下游调控因子的表达，而不影响已在进行的IL-6信号传递。

将IL-6刺激的CTL，与抗CD3/CD28激活或不激活的CTL进行比较，发现IL-6诱导IFNγ、共抑制因子(CTLA-4, TIGIT)和炎症信号抑制因子(IL-10和SOCS家族成员)的相关基因表达，同时抑制与共刺激相关的基因(CD28, CD226)和树突状细胞交叉信号(CD40L, XCL1)的表达。

虽然IL-6的作用是多方面的，但IL-6在促进与寿命相关的初始/记忆样特性方面的功能，可能也限制了效应子分化、抗肿瘤免疫反应和免疫检查点阻断剂的初始疗效。阻断IL-6信号可能有助于增强抗肿瘤免疫效应的启动。IL-6和IL6R阻断剂的广泛使用和经验，将有助于IL-6阻断剂与免疫检查点阻断剂相结合疗法的快速临床转化。                                           周雅思  阎影

CD8+ T cell-intrinsic IL-6 signaling promotes resistance to anti-PD-L1 immunotherapy. Cell Reports Medicine. Jan 17, 2023

Blockade of IL-6 inhibits tumor immune evasion and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cytokine Oct, 2022