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代谢学人-Cell Metabolism 1月刊代谢精选
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代谢学人
Cell Metabolism 1月刊代谢精选
撰文 | 张婷 刘秀玉 张彦康 王佳雯 郑宇含 李雨
编辑 | 孟美瑶
校对 | 张婷
狗勾是人类的好伙伴
在尽职尽责和自身得失之间
能够做到很好的平衡
炎症与产热都需要能量
最近，科学家们就找到了
调节个中平衡的一把好手—STING蛋白
CM近期研究发现
STING通过调控PUFA代谢途径
微调炎症反应和脂肪产热
1、STING调控多不饱和脂肪酸代谢和炎症反应之间的交流
中文摘要
免疫与代谢稳态协同变化是多种炎症相关疾病（包括从代谢综合症到传染性疾病等一系列疾病）的发病因素。本文中，研究人员探究了核酸依赖性炎症反应和代谢稳态之间的协同变化，发现了STING蛋白（干扰素基因刺激因子）通过抑制FADS2（脂肪酸脱氢酶2，PUFA（多不饱和脂肪酸）去饱和反应中的限速酶）来调节代谢稳态。敲减STING基因或激动剂介导的STING降解（小编注：STING激动剂DMXAA处理后形成STING簇，减少了STING与FADS2的相互作用，从而促进了FADS2的活性）可促进FADS2相关去饱和酶的活性，增加PUFA衍生物的积累从而促进产热。STING激动剂直接激活FADS2依赖的去饱和反应，导致代谢改变。而PUFAs则可以抑制STING，从而调节抗病毒感染反应（如抑制HSV-1的感染），并抑制STING相关的炎症反应。总之，研究人员揭示了STING和FADS2之间的负反馈调控通路，该通路能够微调炎症反应。本文的研究结果强调了在异常激活STING或靶向STING治疗所引起的代谢变化在人类病理中的作用。
拓展阅读
STING是什么？
STING（干扰素基因刺激因子）是参与病理性核酸（如dsDNA）引发炎症反应的核心蛋白。当在应激条件下异常dsDNA积累或病原体感染时，可激活cGAMP合酶（环状GMP-AMP合酶），产生cGAMP。随后cGAMP与STING相互作用，引起STING构象发生变化，随即向高尔基体易位，并招募TBK1（tank-binding kinase 1）和转录因子如IRF3（干扰素调节因子），随后TBK1调控STING和IRF3发生磷酸化，从而促进炎症因子的生成以调控炎症反应。
有研究发现，饮食诱导的肥胖可促进mtDNA释放到胞质中参与炎症反应。mtDNA是线粒体中受损的DNA， dsDNA是机体应激状态下异常DNA或者来自病毒/微生物感染的病原体源DNA，它们都属于病理性DNA，可被STING感应。mtDNA释放到细胞质中通过激活cGAMP-STING引发炎症，并促进小鼠胰岛素抵抗；也有研究发现STING下游因子IRF3在肥胖小鼠的脂肪细胞中表达上调，并诱导小鼠脂肪细胞的胰岛素抵抗，且IRF3基因敲除小鼠在HFD喂养下表现出胰岛素敏感性改善、全身炎症减少以及皮下脂肪棕色化增强等表型。而在本篇研究中，研究人员发现STING通过抑制FADS2酶活性来调控代谢稳态，而抑制STING功能可促进FADS2介导的脂肪酸去饱和反应，从而促进PUFAs的积累以及产热相关基因的表达。
参考文献：
[1] Juli Bai, et al. PNAS. 2017
[2] Manju Kumari,et al. J Clin Invest. 2016
STING orchestrates the crosstalk between polyunsaturated fatty acid metabolism and inflammatory responses
一作：Isabelle K.Vila，PI：adineLaguette
发表单位：Institut de Ge ́ ne ́ tique Humaine, CNRS,Universite ́de Montpellier, Molecular Basis of Inflammation Laboratory
Abstract
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00626-4
番茄炒蛋不止一种形式
打招呼也不止握手一种方式
也不止胰岛素受体一个调控通路
CM近期研究发现
TOX4以不依赖于胰岛素受体/FoxO1通路的机制
调控HGP
2、TOX4作为一种不依赖于胰岛素受体的肝脏葡萄糖生成调节因子在糖尿病患者肝脏中被激活
肝脏转录因子如何协同激素信号调控代谢，TOX4告诉你答案
中文摘要
HGP（肝葡萄糖生成）增加可促进2型糖尿病患者的高血糖症状，参与这一过程的激素调节主要由AKT-FoxO1途径介导，但这并不是唯一的调节途径。本文中，研究人员发现cAMP和地塞米松可调节由TOX4（高迁移率组超家族成员）介导的HGP，这一过程并不依赖于胰岛素受体/FoxO1通路。抑制TOX4可以降低原代肝细胞和肝脏组织中葡萄糖的生成并提高葡萄糖耐量，在小鼠肝脏中同时敲除TOX4和FoxO1基因则对调控糖耐量和糖异生有叠加效应。同时，TOX4敲除不能逆转由于胰岛素受体敲除所引起的代谢紊乱。在脂肪肝和糖尿病患者以及DIO（饮食诱导的肥胖）小鼠和db/db小鼠模型中发现肝脏中TOX4的表达增加，并且在DIO小鼠和db/db小鼠模型中，敲除Tox4可以降低小鼠的血糖水平并改善糖耐量。总之，研究人员发现了TOX4是一种独立于胰岛素受体的HGP调节因子，可作为糖尿病生理病理研究的新靶点。
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FoxO（Forkhead Box O）基因属于转录因子家族，其蛋白质N端存在一个保守的DNA结合域（Forkhead Box）。FOXOs结合靶基因启动子上特异的DNA结合元件，并调节其转录以响应外部的信号刺激。哺乳动物中存在四种FoxO基因，包括FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6。其中FoxO1介导许多代谢性疾病通路，包括糖异生、糖原分解、脂肪生成、产热和摄食行为等。
胰高血糖素通过促进糖异生过程来促进肝脏葡萄糖的生成，在这一过程中，FoxO1与PPARγ、PGC1α协同作用来促进糖异生相关酶基因的转录表达，如PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）、G6Pase（葡萄糖6-磷酸酶）等，从而促进糖异生途径；而胰岛素则主要通过PI3K/ Akt信号来抑制胰高血糖素对肝脏糖异生的作用，首先胰岛素与胰岛素受体相互作用，激活Akt，Akt使FoxO1蛋白发生磷酸化修饰，从而使FoxO1无法入核行使转录因子功能，进而抑制了糖异生基因的转录调控，降低了肝脏葡萄糖水平。
参考文献：
[1]Peng S,et al. Cells. 2020 Jan 10;9(1):184.
[2]Liu Q, et al. Theranostics. 2017 Sep20;7(16):4001-4012.
TOX4, an insulin receptor-independent regulator of hepatic glucose production, is activated indiabetic liver
一作：LihengWang，PI：DomenicoAccili
发表单位：Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons of Columbia University
Abstract
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00541-6
下面的猫猫表现不好
怎么可以殴打一同讨零食的“战友”
通力合作才能做好更多的事
比如下面热情帮助喵星人越狱的狗勾
近期CM研究发现了FGF1与胰岛素的全新合作
3、FGF1和胰岛素共同调控脂肪分解
中文摘要
胰岛素抵抗、脂肪分解和HGP（肝脏葡萄糖生成）不受控的上调是2型糖尿病的标志。在之前的研究中，研究人员发现外周递送外源性FGF1（成纤维细胞生长因子1）具有强大的抗糖尿病作用，这一作用由脂肪FGFR1（FGF受体）所介导，然而其作用机制尚不清楚。本文中，研究人员发现FGF1通过抑制脂解来快速降低HGP水平。从分子层面上看，FGF1通过激活PDE4D（磷酸二酯酶4D）来抑制cAMP-PKA轴，这一机制独立于胰岛素通过PDE3B来抑制cAMP-PKA的过程。此外研究人员还发现PDE4D Ser44位点是由FGF1介导的调节性磷酸化位点，该位点受机体的进食-禁食周期调控。总之，本篇研究发现了FGF1/PDE4通路是调控脂解-HGP轴的另一个途径，并鉴定了FGF1是一种新的脂肪酸稳态的调节因子。
拓展阅读
已有研究表明，HFD状态下，脂肪组织中PPARγ可通过与FGF1启动子附近的PPAR响应元件结合来促进FGF1表达并激活FGF1活性，从而调控脂肪组织重塑，维持代谢稳态。而在本篇文章中研究人员发现由HFD饮食诱导激活FGF1活性后，FGF1与脂肪细胞膜上FGFR1（FGF1受体）结合，通过促进下游PDE4D S44位点磷酸化而抑制cAMP/PKA轴，进而抑制HSL（激素敏感性脂解酶）活性，抑制脂肪组织的脂解作用，减少血液中FFA的含量。一般状况下，血液中的FFA可进入肝脏中通过β-氧化分解为乙酰辅酶A（AcCoA），进而激活PC（丙酮酸羧化酶，糖异生途径限速酶）活性来促进HGP。而FGF1的激活使血液中FFA含量减少后，相继HGP水平也下降。
除了上述由饮食调控HGP水平外，研究人员还发现胰岛素也可以通过影响血液中FFA水平来调控HGP，具体来讲，胰岛素与脂肪细胞膜上的胰岛素受体结合，通过激活下游PDE3B磷酸化来抑制cAMP/PKA轴，进而抑制脂肪组织的脂解作用，使血液中FFA水平下降，从而降低了肝脏中HGP水平。
参考文献：
[1]Johan W Jonker, et al. Nature. 2012
FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways
一作：Gencer Sancar，PI：adine Laguette
发表单位：Gene Expression Laboratory, Salk Institute for Biological Studies
Abstract
Inexorable increases in insulin resistance, lipolysis, and hepatic glucose production (HGP) are hallmarks of type 2 diabetes. Previously, we showed that peripheral delivery of exogenous fibroblast growth factor 1 (FGF1)has robust anti-diabetic effects mediated by the adipose FGF receptor (FGFR) 1.However, its mechanism of action is not known. Here, we report that FGF1 acutely lowers HGP by suppressing adipose lipolysis. On a molecular level, FGF1 inhibits the cAMP-protein kinase A axis by activating phosphodiesterase 4D(PDE4D), which separates it mechanistically from the inhibitory actions of insulin via PDE3B. We identify Ser44 as an FGF1-induced regulatory phosphorylation sitein PDE4D that is modulated by the feed-fast cycle. These findings establish the FGF1/PDE4 pathway as an alternate regulator of the adipose-HGP axis andidentify FGF1 as an unrecognized regulator of fatty acid homeostasis.
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00623-9
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