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基因组医学的进步加速了人们对人类疾病的洞察。许多基因组计划对生物医学研究和临床实践产生重大影响，如千人基因组计划、ENCODE、gnomAD、ExAC、BRAIN Initiative以及英国100,000、PFMG2025、中国新生儿基因组项目(CNGP)和美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)的新生儿测序(NSIGHT)等。在上述基因组计划中，对新生儿人群的研究一直是重点，这是因为大多数遗传疾病都是婴幼儿发病，且因遗传疾病而死亡的患儿占5岁以下死亡率的10%。此外，有证据表明，在生命早期的诊断可给患儿及其家人带来诸多益处。在基因组医学迅速发展的今天，表型组学的发展相对缓慢，这也意味着对及时诊断的发展将带来阻碍。一方面，利用传统医学方式能获得的新生儿疾病表型相对少，且刻画深度不够，导致目前新生儿表型与基因型之间缺乏有效的对应关系；另一方面，高分辨率和多维表型的缺乏亦限制了新生儿疾病机制的探索进程。因此，在实现新生儿精准诊疗的道路上，完善表型组的构建，建立整合表型组和基因组数据融合的平台是关键。

多维度表型来源、平台搭建、数据整合以及数据应用示意图

基于大数据挖掘传统表型有利于临床决策指导，以及发现潜在的预测因子并揭示其分子机制

临床医生主要以临床表现为导向进行诊断或治疗。因此，表型是临床决策的关键推动因素。随着临床数据的积累，借助现有的计算机科学可以发现与疾病危重程度相关的新表型或表型组合，进一步理解不同表型间的相互作用，从而更全面地认识疾病。典型的实例如基于传统表型构建的新生儿败血症预测模型，由美国加利福尼亚州Kaiser Permanente开发的新生儿早发性败血症(early onset sepsis，EOS)风险计算器是基于608,014例活产儿队列构建的，该研究成果对新生儿败血症的诊疗有重要指导价值。

高分辨率和多维度表型有助于新生儿疾病的探索

疾病状态是基因组、转录组、蛋白质、信号网络、表型、治疗反应和预后等方面的整体呈现，并与时间和空间序列密切相关。因此，仅从有限且低分辨率表型出发不能描述疾病的全貌。近年来随着技术的进步，越来越多的高分辨率、多维度、定量或半定量的表型被明确，进一步改变了我们对检验医学的认知，同时这也成为探索疾病本质的驱动力。

新生儿神经系统疾病是临床诊治的一个难点，其中很重要的一方面在于难以通过常规体格检查或临床观察进行准确定位和脑功能状态评估，特别是在患儿病情危重或使用了镇静止惊药物的情况下。近年来，从高分辨率头颅成像中可提取一些重要的影像表型特征，通过脑容量、脑结构、神经纤维连接、脑代谢、脑血流对新生儿脑功能进行系统客观的评估。新生儿的其他疾病，也可以进行微生物组、代谢组、蛋白质组、免疫组和转录组等方面的探索，并且也已发现了其他高分辨率表型以及新的生物标志物。因此，探索高分辨率、多维度、定量或半定量的表型对于进一步了解疾病和寻找新的生物标志物有重要意义。

结构化数据可成为表型组和基因组的桥梁

根据信息科学，临床数据可分为结构化数据和非结构化数据。非结构化数据通常是临床术语，即临床医生对疾病认知的描述，包含很大的信息量。近年来，通过本体结构实现了对现有临床术语的系统定义和逻辑组织。目前，使用最广泛的是人类表型本体(human phenotype ontology，HPO)。对于以HPO作为表型驱动诊断遗传性疾病的方式，已开发了较多的工具，比如SIFT、PolyPhen、PhenIX等。其他医学领域应用的结构本体还包括国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD )、医学临床术语系统化命名 ( Systematized Nomenclature of Medicine-Clinical Terms，SNOMED CT)、 逻辑观察标识符、 名称和代码(Logical Observation Identifiers，Names and Codes，LOINC)(临床和实验室观察术语)、RxNorm(美国标准药物术语)、医学主题词表(MeSH)和国际医学用语词典(MedDRA)等。目前，这些标准化词条在新生儿常见疾病中的应用价值仍有待研究，相关疾病如围产期疾病、新生儿神经系统疾病、先天性代谢障碍、新生儿呼吸系统疾病、新生儿胃肠道疾病和新生儿心血管疾病。

新生儿多维度表型分析技术的创新需求推动了多学科融合发展

随着材料科学和计算机信息科学的进步，可穿戴传感设备已逐步走入临床，辅助探索更多表型，然而其准确性仍然是目前需要谨慎思考的问题。在大数据分析方面，机器学习(machine learning，ML) 技术已深入到医学各领域。常用的ML算法包括神经网络、深度学习、集成方法、回归算法、正则化方法、聚类方法、降维、规则系统、贝叶斯方法、决策树方法和自然语言处理。

总结

基因组学的进步为揭示疾病的潜在机制作出了巨大贡献，但整合多维度表型和基因型数据可以加速生物医学的进步，进而提高我们对疾病机制的理解，并采取最佳的诊断决策和治疗干预策略。成年人相关研究和新生儿队列研究为我们提供了范例，但仍存在较多的数据缺口以及未探索的疾病领域。

Abstract

Advances in genomic medicine have greatly improved our understanding of human diseases. However, phenome is not well understood. High-resolution and multidimensional phenotypes have shed light on the mechanisms underlying neonatal diseases in greater details and have the potential to optimize clinical strategies. In this review, we first highlight the value of analyzing traditional phenotypes using a data science approach in the neonatal population. We then discuss recent research on high-resolution, multidimensional, and structured phenotypes in neonatal critical diseases. Finally, we briefly introduce current technologies available for the analysis of multidimensional data and the value that can be provided by integrating these data into clinical practice. In summary, a time series of multidimensional phenome can improve our understanding of disease mechanisms and diagnostic decision-making, stratify patients, and provide clinicians with optimized strategies for therapeutic intervention; however, the available technologies for collecting multidimensional data and the best platform for connecting multiple modalities should be considered.

通讯作者介绍

周文浩

主任医师，博士研究生导师

现任复旦大学附属儿科医院副院长。从事新生儿危重症及遗传性疾病的临床评估及诊疗。任中华医学会儿科分会新生儿学组组长， 中国医师协会新生儿神经专委会副主委，上海医学会罕见病专委会委员、秘书，上海围产医学学会委员，上海医学遗传学会委员。获得中华医学科技奖二等奖，教育部科学技术进步二等奖，上海市医学科技二等奖。研究成果在国内外期刊发表学术论文300余篇。先后主持国家自然科学基金重点项目、 国际合作项目、自然科学基金面上项目 10 余项。已培养毕业研究生37人。

第一作者介绍

肖甜甜

副主任医师 硕士生导师

从事新生儿危重症的临床诊治。中国医师协会新生儿科医师分会呼吸专业委员会委员、四川省医师协会新生儿科医师青年委员会委员。曾在加拿大多伦多Mount Sinai医院进行为期1年的新生儿专科医师培训。目前以第一作者身份发表 SCI 论文6篇，在《中华儿科杂志》等核心期刊上发表论文5篇。主持1项中华国际医学会项目。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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