我说起死回生这里并不是指药物本身的作用，我是说一些药物在研究过程中走到死胡同，但最后发现有新的更有价值的对其他疾病的治疗效果，导致一个药物的起死回生。这种情况在药物研究的历史上并不罕见，甚至成就药物研究的经典之一。

例如伟哥的发现在开始并不是以ED为研究目的，而是以心血管疾病为治疗目标，结果发现作用效果不理想，但有其他效果，这对该药的研究当然是意外惊喜。但有许多药物的额外作用尽管也可能存在，但并不一定象伟哥那么样有起死回生的效果。例如反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物，已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面也许能发挥一定作用。

曾被批准为脓毒症休克治疗药物的APC，由于使用几年的临床结果证明，该药物不仅对患者死亡率没有影响，反而有增加患者出血等副作用，2011年被美国FDA宣布停止临床应用。最近Nature Medicine上一篇文章报道，该药物具有降低急性放射病死亡率的效果，或许给该药一次起死回生的机会。文章的情况是这样的：

一、筛选到抗辐射基因thrombomodulin。

辐射作者建立一种方法可以筛选体内对辐射具有保护作用基因的手段，说是用internal promoter expressing enhanced(eGFP)结合ligation-mediated PCR连接反应介导的PCR可以识别出具有抗辐射损伤的基因，先证明这种方法的有效性，可以鉴别出c-Jun和puma两个已知抗辐射损伤基因。随后用该方法证明有动物的thrombomodulin基因表达增强具有特异性，证据就是该基因附近的生长激素抑制激素受体等基因没有明显改变。

Thrombomodulin是什么东西？可能大家对Thrombin凝血酶比较熟悉。Thrombin是一种著名的促使血液凝固蛋白质水解酶，可催化凝血因子5、8 、11和纤维蛋白原为激活状态，从而促使血液凝固。凝血酶发挥作用的同时也可以激活血液凝固的负反馈效应，这个重要的负反馈效应就是通过Thrombomodulin和Thrombin的结合并激活APC实现的。Thrombomodulin是血栓调节蛋白，是内皮细胞上的一种细胞膜蛋白，从功能上应该属于凝血酶的经典受体，和凝血酶结合后可以把Thrombin从促进凝血转变成抗凝作用。两者结合后可以使APC的活性增加1000倍以上，发挥抗凝作用。另外Thrombomodulin和凝血酶结合还可以通过剪切激活凝血酶激活纤维蛋白溶解酶抑制物thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)产生抗纤溶效应。也就是说，Thrombomodulin不仅可通过APC阻断Thrombin的促进凝血作用，而且可以通过TAFI加强其抗纤溶效应，最终的结果是减少继续凝血但不破坏已经形成的血栓。

二、Thrombomodulin具有抗辐射损伤效应

虽然从上述结果提示Thrombomodulin可能具有抗辐射损伤的作用，但是否具有该效用需要在证明。通过增加造血干细胞高表达Thrombomodulin，体外实验发现这种细胞对辐射损伤没有任何保护效应。这个结果表示Thrombomodulin根本没有辐射作用，或者没有直接保护效应。继续进行在体实验结果发现，移植了这种Thrombomodulin高表达造血干细胞的动物有抗辐射效应。这个结果非常关键，证明Thrombomodulin具有间接的抗辐射效应。作者通过注射可溶性Thrombomodulin，同样证明在辐射早期Thrombomodulin具有对抗辐射损伤的作用。

三、Thrombomodulin抗辐射效应和蛋白C有关

既然Thrombomodulin抗辐射效应不是直接效应，那么它是通过什么途径发挥作用的就是需要明确的问题。由于Thrombomodulin具有激活蛋白C和TAFI的作用，那么首先就需要查明这两个分子是否具有抗辐射作用。蛋白C又叫自身凝血酶原IIa，或叫凝血因子XIV。Activated protein C (APC)是蛋白C的激活形式，具有抗凝血、抗炎症和抗细胞死亡等重要作用。APC的抗凝血作用是通过阻断凝血因子VIII和V实现的；而抗炎症和抗细胞死亡作用主要是通过蛋白酶激活受体Par1、Par2和 Par3（这三个受体也是凝血酶的受体）或内皮细胞蛋白C受体(Epcr)实现的。APC就是我们今天所要介绍的主角，这个物质曾经作为脓毒症的药物进入临床，结果临床研究证明效果不好，副作用不少，2011年被凄惨拉下马。

作者随后通过注射这种药物，结果发现该药物具有很强的抗辐射损伤效果，更令人惊奇地是，即使在辐射损伤发生后24小时给药，仍可以显著减少动物死亡率。这一发现具有非常重要的价值，不仅是发现一种辐射防护药物，而且可能颠覆了一种概念，那就是过去一直认为辐射损伤的治疗无法延迟，也就是说对辐射损伤的治疗只能在早期给药才有意义，等辐射发生后24小时再给任何治疗都对挽救患者生命没有价值。

当然随后作者又明确这种保护效应是否通过其抗凝血作用或者通过Par1、Par2、Par3和Epcr等受体实现。但实验结果发现尽管其保护作用明显可以使造血功能恢复，但上述途径都没有参与该效应。这也给本研究留下一个疑问，等待将来更深入的研究来探索。