乙型肝炎病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒科，其结构蛋白主要包括S蛋白、C蛋白、P蛋白和X蛋白。这些HBV的结构蛋白，不仅与HBV病毒的装配有关头，还与HBV基因组复制与表达的调控有关，其中，以HBc蛋白尤其明显。

    HBc蛋白为乙型肝炎病毒的核心蛋白，是病毒核壳的结构成分，由HBV基因的c区编码合成，主要包含2个结构区：由aa10-140组成的球形结构区和无结构的调节序列结构区（包含着鱼精蛋白区），在包装RNA、反转录和病毒装配中起着重要的作用^[1]。通过检测HBc蛋白抗原的表达水平能够反映乙型肝炎病毒的复制情况，血清HBcAg的检测是临床HBV感染中常用的指标之一。同样，HBcAg在肝细胞的内表达代表着HBV病毒的装配与复制，研究表明，肝细胞的HBcAg表达与肝组织炎性活动、血清HBeAg、血清HBV DNA水平密切相关^[2]，甚至在低病毒水平时仍代表着肝细胞的炎性与坏死^[3]，常常用于CHB疾病的治疗疗效评估以及判断CHB疾病的转归与进程^[4,5]。

    HBc在肝细胞内的表达有胞浆与胞核的差别。20世纪80年代就发了HBc在肝细胞内的表达：或表达于胞核、或表达于胞浆、或者是胞核/浆混合表达^[6,7]。HBc蛋白表达于胞核与胞浆之间究竟存在着什么差别呢，学者们进行了大量的探索，Franca等发现在CHB不同病程其表达存在差异性，于病情急性前期多表达于胞核区，而急性期及缓解期胞核区的表达率则有所下降^[8]；HBc蛋白在核区表达相对于浆区而言，其肝细胞的损害程度与病毒水平更高，血清e蛋白抗原阳性率更高，肝细胞的再生功能则下降^[9-13]；Yeh等研究表明：HBc蛋白在核区的表达（而不是胞浆区表达）代表着HBV病毒的复制^[14,15]；在临床抗病毒治疗中观察到，应用干拢素、核苷（酸）类似物可使HBc蛋白的表达从核区逐渐转变为浆区^[13]，因此而提出HBc在肝细胞内的亚细胞分布特点可作CHB疾病治疗疗效和预后转归的响应指标^[16]；核区的HBc蛋白抗原的表达强度与单股拼接的HBV-RNA的表达量呈正相关关系^[17]；核区的HBc蛋白的表达与的BCP存在高突变率、高病毒载量的特点^[18]；唐奇远等在HBcAg的亚细胞分布研究表明，HBcAg在受染肝细胞内的分布血清病毒学指标之问具有明显的相关性，随着HBcAg分布态势由受染肝细胞核向细胞浆漂移到最终不能检测到，HBeAg阳性率及HBV DNA载量呈逐渐降低的趋势，肝细胞炎性病变也具有相类似的规律^{[19, 20]}。补充国内同行的对HBC的研究。

    HBc蛋白表达在感染HBV肝细胞中亚细胞分布上为什么有核区与浆区的不同呢，对于其机制目前尚有许多未知数。在早期，认为是在CHB炎性时肝细胞再生可能导致HBcAg由细胞核向细胞浆的shifting（漂移）^[21,16]，与肝细胞的复制周期相关^[13]；Weigand等提出，病毒的组装与分泌决定着肝细胞内HBcAg的不同分布特性^[1]；也有学者侵向于肝细胞的炎性破坏时由细胞质迁移至细胞核内。

    从HBV病毒复制周期中已明确的是，HBc蛋白在胞浆内合成，HBc蛋白装配而成的HBV病毒核衣壳是不能够通过核膜，是什么原因导致HBc蛋白在细胞核区也存在高浓度表达呢？根据目前的研究进展进行综合分析，HBc蛋白在肝细胞核区的表达可能有2个原因：

    （1）HBc是以亚单位方式进入核内。于HBc转录感染的HepG2细胞中，应用HBV核心抗体可以沉淀核小体和核蛋白，这暗示着HBc表现出非结构蛋白的特点而具有类似转录复合因子作用^[22]。在鸭乙肝病毒（DHBV）感染的原代肝细胞的早期可以检测到HBc的核内小体局部化定位于剪切因子复合体中^[23]。研究发现，HBV衣壳体崩解后可以以HBc二聚体的方式进入核内，HBc二聚体在核内可重新组合成病毒衣壳体^[24]。HBc蛋白通过核膜与其C-末端的鱼精蛋白区的3个SPRRR序列密切相关，清除或突变此序列以阻止其磷酸化性，则导致HBc丧失核内积聚；通过观察细胞浆/核表达HBc的细胞组织固定检测，发现核内的HBc磷酸化程度明显低于细胞质内的HBc^[1]。

    （2）HBV核衣壳颗粒引发的再次感染。在DHBV感染的研究中，已明确细胞浆内的DHBV衣壳体颗粒可以再次入核造成重复感染^[25]。在CHB过程，虽尚没有证据表示存在着衣壳体入核的重复感染，而在HepG2细胞研究中已证实了cccDNA衣壳体存在重复感觉有可能性^[26]，这也暗示着人类 HBV的复制周期中，极其可能存在病毒衣壳体存在着再次入核感染进入一个新循环。这个时候，HBV核衣壳颗粒的HBc蛋白通过与核膜孔复合体特殊结合，可以将病毒基因组及其聚合酶输入核内^{[27, 28]}，而将其空衣壳体保留在核膜孔复合体上，而造成临床病理组织可见核区HBc的阳性染色，当然这是粘附于核膜上，实质上没有进入核内。

    HBcAg有否表达于核区，以那种方式表达于核区，对于CHB疾病的转归与预后起着重要的影响：首先是疾病的程度不同，如前所述，核区HBc蛋白表达阳性者往往出现更严重的病毒复制及肝细胞炎性损害，核区HBc蛋白表达对机体会造成怎样的免疫的影响；其次是对治疗的应答不同，Vrettou等研究表明，HBcAg于核区表达时，患者对干扰素的治疗有良的应答，而仅仅表达于胞浆区时，应答明显减弱，造成不同应答模式^[29]；有研究表明单纯胞浆表达HBc者对干扰素的应答极差^[30]。从上述上提及的2个机制，不管是HBc蛋白二聚体亚单位方式进入核内参与HBV的复制与调节，还是仅仅作为一个细胞内重复感染而遗留于细胞核膜上的HBV衣壳体残核，其HBc蛋白于核区阳性表达均能造成CHB病程的加剧并影响疾病的转归。

    我们在前期研究中，对HBcAg于亚细胞分布进行了研究，初步明确了...... 

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