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代谢学人--Nature综述 | 产热脂肪:超越你想象（下篇）
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代谢学人
Nat Rev Mol Cell Biol.综述
代谢典藏 | 产热脂肪：超越你想象（下篇）
撰文 | 张喆 崔翔迪 郭文秀 胡叶鹏 于剑
编辑 | 孟美瑶
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▼ 名词解释
1、富含甘油三酯的脂蛋白（Triglyceride-rich lipoproteins）：运输甘油三酯和胆固醇的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。
2、胆固醇逆向转运（Reverse cholesterol transport）：胆固醇从外周器官通过循环返回肝脏的过程。
3、甲羟戊酸途径（Mevalonate pathway）：合成甾醇和类异戊二烯的代谢途径。
4、减重手术（Bariatric surgery）：一种促进体重下降的外科手术。这些手术包括Roux-en-Y胃分流术、袖状胃切除术、可调节胃带和带十二指肠转移术的胰胆管转流术。
5、氧脂素（Oxylipin）：一种从多不饱和脂肪酸中衍生的含氧脂质。
6、β-羟基丁酸(β-Hydroxybutyrate，BHB)：酮体的一种主要形式，由脂肪酸氧化或亮氨酸氧化产生。
7、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography combined with computed tomography，FDG-PET/CT)：一种基于成像技术测量放射性葡萄糖类似物摄取量的技术。
8、鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic acid）：在肝脏中合成的一种初级胆汁酸。
产热以外的代谢作用
棕色和米色脂肪不仅有产热功能，同时在代谢稳态中也扮演着多种角色。在本节中，我们总结了最近棕色和米色脂肪非产热机制的相关研究，重点关注它们的代谢缓冲池作用、多肽和代谢物分泌，以及对脂肪组织稳态的贡献(图5)。
在葡萄糖代谢中的作用
BAT能主动摄取葡萄糖（产热作用的重要底物），尤其在受冷刺激时这一作用更为明显。棕色脂肪中的葡萄糖摄取受到胰岛素和儿茶酚胺的刺激，并对全身葡萄糖利用有重要贡献。本节将重点介绍棕色脂肪在葡萄糖代谢中的广泛作用，主要聚焦于动物模型；这些机制在人类生理中的重要性将在下一节讨论。
脂肪细胞表达胰岛素受体，通过胰岛素刺激的葡萄糖转运体4(GLUT4)途径吸收葡萄糖，并作为重要的葡萄糖缓冲池，调节全身血糖水平。在UCP1阳性脂肪细胞中特异性敲除胰岛素受体会导致小鼠肩胛间BAT出现年龄依赖性衰退和全身性葡萄糖耐受不良。与仅依赖GLUT4摄取葡萄糖的白色脂肪细胞不同，棕色脂肪细胞还可以通过GLUT1转运蛋白以肾上腺素依赖性和胰岛素非依赖性的方式摄取葡萄糖，这一过程与β3-AR信号下游的营养传感器mTORC2活性相关。体内产热脂肪中GLUT1相对于GLUT4依赖性葡萄糖摄取的不同作用和调控方式尚有待进一步研究。
一些体内研究已经证实了产热脂肪在全身葡萄糖稳态中具有重要作用。在小鼠中剔除UCP1+细胞会导致肥胖、高血糖和高胰岛素血症，尽管还不明确这些糖代谢表型是直接的还是继发于UCP1缺失导致的过度肥胖。将BAT脂肪垫移植到小鼠腹腔中，不仅可提升内源性白色和棕色脂肪对胰岛素刺激下的葡萄糖摄取，还改善了葡萄糖和胰岛素耐量，从而为产热脂肪对葡萄糖代谢的直接调节作用提供了证据。此外，使用β3-AR激动剂CL316,243治疗大鼠可以增强其基础和胰岛素刺激下的葡萄糖摄取，但不降低其体重。近期研究发现，通过转基因过表达PRDM16（米色脂肪细胞的关键转录调节因子），可使小鼠米色脂肪生成增加，改善葡萄糖和胰岛素耐量，而脂肪细胞特异性PRDM16缺失则会导致全身胰岛素抵抗并伴有米色脂肪减少。值得注意的是，米色脂肪增强葡萄糖耐量的代谢效应并不依赖于UCP1，因为在脂肪特异性过表达PRDM16、同时缺失UCP1的小鼠中仍观察到葡萄糖耐量的改善。
总体而言，无论是通过UCP1依赖还是UCP1非依赖途径，棕色和米色脂肪产热作用的激活都与葡萄糖和胰岛素耐受性的改善有关，尤其是在饮食诱导的肥胖并伴有产热脂肪功能受损及BAT胰岛素抵抗的情况下，这一作用更为明显。此外，增强或抑制产热脂肪功能也能调节其他组织（如肝脏或骨骼肌）中的葡萄糖稳态。产热脂肪如何增加葡萄糖清除和改善胰岛素敏感性的机制研究是非常活跃的研究领域，潜在机制包括增加能量消耗、抗炎功能、降低脂肪组织纤维化，以及对其他组织如肝脏和骨骼肌的内分泌影响（图5）。
图5.棕色和米色脂肪的多种作用。
棕色和米色脂肪的生物学作用之一是产热，涉及解偶联蛋白1(UCP1)依赖和UCP1非依赖机制(图4)。除了产热作用外，棕色和米色脂肪还可以作为葡萄糖、脂肪酸、胆固醇和支链氨基酸(BCAA)的代谢库，从而控制体内循环中代谢产物的清除。在组织水平上，米色脂肪生成增强伴随着脂肪组织内纤维化减少、炎症减少和血管生成增加(支持组织内稳态)。此外，棕色和米色脂肪分泌各种分子(如图所示，也称为棕色脂肪因子)，这些分子能够调节中枢和外周器官(内分泌)以及脂肪组织内的细胞间通讯(自分泌/旁分泌)。FGF21：成纤维细胞生长因子21。
在脂质代谢中的作用
虽然产热脂肪的激活与血糖水平降低和胰岛素敏感性改善有关，但大多数产热脂肪细胞偏好使用游离脂肪酸（FFAs）为能量底物，使得它们成为FFAs的重要储存库。这一能量偏好特点让人不禁想知道，产热脂肪是否会对全身脂质代谢产生影响。的确，短期冷暴露可以增加小鼠的产热脂肪活性，进而加速血液中富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins）的清除，且BAT库在其中起主导作用。BAT对富含甘油三酯的脂蛋白的清除能力依赖于脂蛋白脂酶和脂质转运蛋白CD36，在Apoa5基因敲除的严重高脂血症小鼠模型中能够降低甘油三酯。随后的一项研究发现，冷刺激或用β3-AR激动剂CL316,243激活产热脂肪可以改善高脂血症小鼠的血脂异常，更重要的是，可以减缓动脉粥样硬化的发展。除了从血液中清除导致动脉粥样硬化的脂蛋白外，激活产热脂肪可能通过增加高脂血症小鼠的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平，促进HDL胆固醇的周转和逆向运输（reverse cholesterol transport），进一步提高BAT的抗动脉粥样硬化作用。有趣的是，他汀类药物（广泛用于治疗高胆固醇血症的药物）可以通过影响甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）中间体-香叶基焦磷酸酯来抑制产热脂肪的活性。
产热脂肪细胞调节脂质代谢的机制可能是多样化且复杂的。例如，一项研究表明，产热脂肪细胞通过参与器官间交流来调节胆固醇代谢。具体而言，寒冷促使肝脏中的胆固醇转化为胆汁酸，随后通过粪便排泄出去。在肠道中，胆汁酸调节菌群，肠道菌群又转而反馈促进脂肪细胞的产热，由此肠道菌群衍生的内分泌因子和/或代谢物与较高的血浆胆汁酸一起维持产热脂肪的功能。此外，产热脂肪分泌的磷脂转换蛋白（PLTP，一种控制高密度脂蛋白(HDL)大小和组成的关键酶）能够促进粪便脂质排泄，减少循环中的磷脂和神经酰胺。
在氨基酸代谢中的作用
除了脂肪酸和葡萄糖，产热脂肪细胞也是支链氨基酸（如Val缬氨酸、Leu亮氨酸和Ile异亮氨酸）的重要代谢库。值得注意的是，冷刺激在具有活跃产热脂肪的人群中显著提高其全身支链氨基酸清除能力。与人类结果一致，冷刺激显著降低小鼠血浆Val、Leu和Ile水平，但在产热脂肪细胞缺失的小鼠中则没有这一现象。产热脂肪细胞的支链氨基酸储存功能对其在葡萄糖稳态中的功能很重要，因为支链氨基酸氧化缺陷会导致小鼠出现饮食诱导的体重增加、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。与此一致，支链氨基酸清除降低所导致的支链氨基酸循环水平增加与人类肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。
值得注意的是，支链氨基酸在产热脂肪细胞中的作用不仅限于能量燃料。亮氨酸（Leu）和异亮氨酸（Ile）分解代谢产生的碳链会生成单甲基支链脂肪酸(mmBCFAs)，可在成熟脂肪细胞中促进脂质从头合成，而BAT正是冷刺激时生成mmBCFAs的最活跃的器官。人类中，肥胖人群的脂肪组织mmBCFA水平明显低于正常人群，且减重手术（bariatric surgery）后伴随体重下降，mmBCFA水平会升高。此外，脂肪组织中mmBCFA含量与骨骼肌胰岛素敏感性呈正相关。尽管mmBCFAs与代谢表型之间的因果关系尚未完全确定，但产热脂肪作为支链氨基酸储存库和mmBCFA主要合成部位，为研究棕色和米色脂肪激活改善全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的机制提供了新的见解。
分泌功能
多项证据表明，产热脂肪的部分生理效应由产热脂肪分泌的多肽或小分子代谢物所介导，这些因子被统称为棕色脂肪因子（batokines）。首先，小鼠和人类中众多生理系统皆受到产热脂肪的影响，提示产热脂肪组织在代谢动态平衡中发挥的作用不仅仅只通过产热。其次，棕色脂肪缺失小鼠和UCP1敲除小鼠在表型上存在差异，这可以由产热脂肪组织在产热之外发挥的内分泌作用来解释。第三，脂肪特异性过表达PRDM16在小鼠中导致米色脂肪生成增加，即使缺失UCP1的情况下，这些小鼠也保留了大部分米色脂肪增多的代谢优势，这既可以用UCP1非依赖产热机制来解释，也表明PRDM16可能具有调节产热脂肪细胞分泌功能的作用。第四，小鼠移植实验表明，少量棕色脂肪即可对全身代谢产生相当显著的影响。最后，转录组、蛋白质组和代谢组学分析已发现许多可能由产热脂肪分泌的分子。
近年来，越来越多的研究对产热脂肪分泌的具有生理作用的多肽和代谢物进行了表征。对这些发现已在其他综述中详尽总结，本综述不再赘述。与白色脂肪和棕色脂肪在能量储存和能量消耗中的不同作用相一致的是，这两种细胞也具有不同的分泌特性。目前，多数研究都集中在多肽上，其作用大致可分为局部(自分泌/旁分泌)和远程(内分泌)作用。局部作用因子包括调节产热 (BMP8B，SLIT2，IL-6)，血管生成(VEGFA)，组织免疫细胞活性(CXCL14、GDF15)和脂肪组织神经支配(NGF1，S100B) 的各类蛋白质。具有内分泌功能的棕色脂肪因子包括中性调节蛋白4(NRG4)，能够负调肝脏脂质从头合成；肌肉生长抑素，调节骨骼肌功能；FGF21，调节心脏重塑和米色脂肪生成；以及PLTP，调节肝脏中的糖脂代谢。
产热脂肪可能分泌众多小分子，但对它们的发现和研究落后于对分泌多肽的研究。例如，利用全脂质组学分析鉴定出了氧脂素（oxylipin）12，13-diHOME，这是一种受冷刺激后增加的循环代谢物，能促进脂肪酸向BAT转运。运动也能诱导12，13-diHOME增加，并促进骨骼肌的脂肪酸摄取。除了多肽和代谢物外，产热脂肪还会分泌含有miRNA的胞外小泡，这些小泡可以产生局部或远程影响。
总的来说，这些研究已经确定了数百种来自小鼠和人类的候选棕色脂肪因子，其中大多数的作用尚未确定。该领域未来的一大挑战将是定义产热脂肪的完整分泌谱，并表征每个分子的靶标和作用模式。
抗纤维化活性
脂肪组织含有高水平的细胞外基质(ECM)蛋白，如胶原蛋白，这些蛋白在组织重塑和扩张(与脂肪增大相关联的关键事件)中起着至关重要的作用。然而，病理性的脂肪组织ECM蛋白过多与促炎免疫细胞浸润增加和脂肪组织纤维化的发展密切相关，由此引起的慢性炎症会导致脂肪组织功能障碍，包括脂肪生成和产热功能障碍（框1）。皮下脂肪中ECM累积与胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关。事实上，ECM累积不仅是脂肪组织功能障碍的一个分子标志，也是导致2型糖尿病发病及病程加重的一大诱因。例如，VI型胶原是肥胖时脂肪组织中大量累积的细胞外基质蛋白，其缺失可以防止白色脂肪组织纤维化和炎症，使脂肪组织出现良性扩张，改善小鼠的胰岛素敏感性。
值得注意的是，在皮下WAT中，米色脂肪生成的增加与脂肪组织纤维化的发展呈负相关。适应寒冷或脂肪特异性过表达PRDM16可防止ECM蛋白累积和脂肪组织纤维化。在Ucp1敲除小鼠中也发现了细胞外基质减少的现象，表明米色脂肪组织对脂肪组织纤维化的抑制作用不依赖于UCP1。最近的研究发现了两种互补的机制。一方面，米色脂肪细胞分泌β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate，BHB)，作用于前体细胞，通过PRDM16驱动的转录途径抑制纤维化。另一方面，PRDM16与冷激活转录因子GTF2IRD1形成复合物，抑制脂肪组织中促纤维化基因的表达。值得注意的是，通过饮食补充BHB或脂肪特异性过表达GTF2IRD1能够有效抑制脂肪组织纤维化，改善小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。因此，产热脂肪的抗纤维化作用也能够影响全身葡萄糖稳态。
▼框1：免疫细胞在产热脂肪功能调节中的作用
除了中枢神经系统和全身激素信号外，最近的研究还阐明了免疫细胞在调节产热脂肪细胞中的重要性(见图)。一般而言，促肥胖饮食诱导的促炎信号(例如肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素-1β IL-1β)可以抑制脂肪组织产热，而IκB激酶-ε(IKKε)或干扰素调节因子3(IRF3)(促炎信号的转录调节因子)基因缺失会抑制促炎反应，刺激脂肪组织产热。同样，肥胖诱导的促炎信号，如转化生长因子-β(TGF-β)和生长分化因子3(GDF3)，抑制棕色和米色脂肪产热，而抑制以上途径则会刺激棕色/米色脂肪生成，改善饮食诱导的肥胖和葡萄糖耐受。此外，具有抗炎特性的2型细胞因子IL-10可由多种免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞)释放，在脂肪细胞中可通过其受体IL-10Rα抑制产热基因表达。
最近的研究揭示了脂肪组织驻留免疫细胞和产热脂肪细胞之间更为复杂的相互作用。例如，巨噬细胞的一个亚群(CX3CR1+巨噬细胞)沿棕色脂肪组织(BAT)的交感神经束分布，能够分泌单胺氧化酶A(MAOA)来清除去甲肾上腺素，从而降低去甲肾上腺素局部浓度，抑制去甲肾上腺素诱导的BAT产热。有趣的是，GDF3能够增加脂肪组织中巨噬细胞的MAOA表达，降解去甲肾上腺素和其他儿茶酚胺，导致脂肪组织脂解受损，而脂解反应是产热脂肪细胞产生能量底物的第一步。此外，炎性巨噬细胞通过α4整合素和VCAM1直接与脂肪细胞相互作用，从而抑制白色脂肪组织(WAT)中米色脂肪生成。另一方面，一些免疫细胞能够刺激棕色/米色脂肪产热。例如，BAT驻留γδT细胞（γδT cells）通过分泌IL-17A作用于脂肪细胞上的受体IL-17RC，促进脂肪的交感神经支配。WAT中的第2组固有淋巴样细胞(group 2 innate lymphoid cells，ILC2s)也能够调节米色脂肪生成。ILC2s在IL-33的激活下，通过分泌甲硫氨酸脑啡肽(methionine-enkephalin，MetEnk)正调米色脂肪生成。此外，IL-33还能诱导ILC2释放IL-13，从而促使嗜酸性粒细胞分泌IL-4，这两种白介素都能够作用于PDGFRα+祖细胞，促进米色脂肪生成；然而，PDGFRα+-CD81+米色祖细胞并不表达IL-4受体，因此，以上模型需要进一步研究。肥大细胞（Mast cells）也在调节米色脂肪生成中发挥作用。通过遗传或药物手段失活小鼠肥大细胞能够促进米色脂肪细胞生成，肥大细胞对米色脂肪生成的抑制作用是通过其分泌的5-羟色胺抑制PDGFRα+祖细胞增殖来实现的。然而，在人类白色脂肪则发现肥大细胞可以通过释放组胺和IL-4促进米色脂肪细胞生成。上述现象之间的差异有待进一步探究。最后，最近的一项研究表明，存在于脂肪组织中的不变自然杀伤T细胞( invariant natural killer T cells，iNKT细胞)被α-半乳糖神经酰胺(α-galactosylceramide，α-GalCer)或利拉鲁肽（liraglutide）激活，激活的iNKT细胞通过释放成纤维细胞生长因子21(FGF21，一种能增加能量消耗的内分泌激素)来刺激米色脂肪生成。β3-AR：β3-肾上腺素能受体。
人体生理中的产热脂肪
有很长一段时间，人们认为产热脂肪只存在于小型哺乳动物和人类婴儿中，用来防止体温过低。然而，过去二十年的研究成果推翻了这一观点，证实成年人体内也存在具有功能的产热脂肪细胞。重要的是，其数量和活性与人类代谢健康改善呈正相关。为了治疗肥胖症、糖尿病和其他代谢性疾病，研究人员一直在寻找能够重现产热脂肪代谢优势的药物制剂(框2)。
▼框2：人体产热脂肪的药理靶标
尽管小鼠模型和人体研究已明确寒冷引起的棕色脂肪活化与代谢改善相关联，但是冷暴露造成的不适感使其不太可能被用于临床治疗。研究人员一直在努力寻找能够模拟寒冷激活产热脂肪益处的药物。尽管模仿或改进内源性儿茶酚胺作用的典型物质(拟交感神经药，也称为肾上腺素能药物或肾上腺素能胺)，如麻黄碱，并不能激活人体中的棕色脂肪，但产热脂肪细胞表达高水平的β3-肾上腺素能受体(β3 -AR)，并且用β3-AR激动剂米拉贝隆治疗可激活棕色脂肪。在临床上，米拉贝隆被批准用于治疗膀胱活动亢进，该药物的使用能够促使棕色脂肪对18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)的强力摄取，增加静息代谢率，但也会导致心率增加和收缩压升高。在最近一项研究中，米拉贝隆改善了胰岛素抵抗的肥胖患者的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。有趣的是，在这项研究中，并没有测量到活性棕色脂肪组织(BAT)体积的增加(通过FDG正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描(FDG-PET / CT)进行评估)，而发现皮下白色脂肪组织(WAT)中解偶联蛋白1(UCP1)的表达增加，这与米色脂肪的激活相一致。在一项针对年轻健康女性的同期研究中，米拉贝隆治疗4周增加了BAT活性和静息能量消耗，并伴有葡萄糖耐量以及高密度脂蛋白(HDL)和脂联素水平的增加。
尽管米拉贝隆是在人类中研究最深入的药理激动剂，最近一项研究表明，β2-AR可能与人类产热脂肪的激活有关，然而其中涉及的机制尚不清楚。此外，除了肾上腺素能激动剂，其他方法也有望增加产热脂肪活性。临床前数据显示，胆汁酸能够结合细胞表面受体TGR5激活棕色/米色脂肪，同时一项在年轻健康女性中进行的小型研究表明，口服鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid）2天足以增加BAT活性；在另一项针对年轻健康男性的小型研究中，口服三剂类固醇泼尼松龙(一种合成的皮质类固醇激素，可促进胆汁酸转运蛋白表达)可导致BAT中葡萄糖摄取增加。有趣的是，在小鼠中，糖皮质激素表现出降低棕色脂肪细胞UCP1表达的特性，突显了小鼠和人类之间潜在的重要差异。
饮食因素也具有激活产热脂肪的潜在作用。摄入辣椒素和辣椒素酯类，辣椒热感的源头，可在具有活跃BAT的年轻健康个体以及小鼠中显著增加能量消耗。其他饮食因素，如姜黄素和肉桂醛被证明在动物模型中可激活产热脂肪。未来需要进一步研究来确定以上成分以及其他饮食成分和天然产物是否能激活人体内的产热脂肪，并剖析其潜在机制、生理后果及作为治疗剂的适用性。
成人体内产热脂肪的鉴定
尽管长久以来便知道人类（尤其在幼年时期）肩胛间和肾周区域存在BAT，但首次提示成人体内存在功能性产热脂肪的证据来自临床放射学研究。18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描(FDG-PET/CT)（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography combined with computed tomography）是癌症诊断和分期的常用方法。通过测量放射性标记葡萄糖的摄取并将PET数据与全身计算机断层扫描叠加，临床医生可以识别潜在的恶性肿瘤和转移灶。在观察这些扫描图时发现，许多患者的颈部双侧存在葡萄糖摄取增加的对称区域，而计算机断层扫描提示这些区域与脂肪组织密度接近。这些组织最初被称为锁骨上方脂肪，但当时对它们的生理意义尚不清楚。
2009年发表的一系列具有里程碑意义的论文证实，锁骨上方脂肪实际上与人类BAT相当。短暂冷暴露可激活锁骨上方脂肪，即增加其放射性葡萄糖的摄，而活检样本显示这些组织具有产热脂肪的形态和分子特征。此外，对大量FDG-PET扫描队列的回顾性分析发现， 女性拥有BAT库的比率高于男性，且BAT量与环境温度、年龄和体重指数呈负相关。同时，这些脂肪库的存在与较低的循环葡萄糖水平相关。这些研究为后续活跃的人类产热脂肪研究提供了基础。除了锁骨上方BAT库，在人类颈部、腋窝、纵隔、脊柱旁和腹部脂肪中均检测到产热脂肪。
虽然FDG-PET / CT目前仍是人类产热脂肪检测和定量的金标准，许多其他检测方式也已被开发出来，包括磁共振成像(MRI)、磁共振光谱、超声、红外成像和测量局部皮肤温度。此外，影像学研究中的棕色脂肪报告标准(BARCIST)为棕色脂肪成像和测量提供了统一框架。对产热脂肪进行大规模研究受限于缺乏可靠的无创检测方法或生物标志物，导致无法在大规模人群中进行筛查。已报道人类产热脂肪活性与miR-92a的循环水平呈负相关。但是miR-92a或其他循环生物标志物作为产热脂肪标志物的适用性还需要在更大的独立人群研究中加以确认。
尽管产热脂肪在人体内尚未被很好地表征，但与小鼠相似的是，成年人拥有米色脂肪细胞，且其生成受长期冷刺激或β3-AR激动剂米拉贝隆（mirabegron）所激活。值得注意的是，米色脂肪细胞存在于成人BAT库和皮下WAT，说明成人BAT具有异质性，有多种产热脂肪细胞群混合存在(补充框1)。
▼补充框1：BAT和发育谱系
棕色脂肪组织（BAT）由多种细胞类型组成，包括产热脂肪细胞、非产热脂肪细胞、祖细胞、内皮细胞、成纤维细胞，以及各种免疫细胞。大多数人类研究都用“BAT”来描述，因为分析主要是在组织水平上进行的；然而，这并不代表这些组织的发育谱系。
“经典”棕色脂肪细胞一词，最初是为了区分其源自出生前的生皮肌节，并与源自非生皮肌节起源的可招募型的产热脂肪细胞，如米色脂肪细胞相区分。因此，“经典”代表了其发育谱系，而不是组织定位或细胞形态。例如，成人锁骨上BAT库含有多种产热脂肪细胞群体，包括米色脂肪细胞，其细胞组成随BAT组织的的深度而异。此外，当小鼠长期适应于热中性条件时，小鼠肩胛间BAT表现出“白色化”，但这种形态变化并不会改变其发育谱系。
米色脂肪细胞是否存在于人类皮下WAT中曾经受到质疑，这主要是因为早期使用18F-FDG-PET-CT未能检测到皮下WAT中葡萄糖的主动摄取。然而，最近一项使用高灵敏度18F-FDG-PET-CT的研究在分布于广泛的解剖学位置的人体脂肪库中（包括腹部区域）都检测到了活跃的葡萄糖摄取。更直接的证据表明，反复冷暴露（每天冷诱导30分钟，持续10天）以及10周的长期米拉贝隆（mirabegron）治疗，可使成人皮下WAT中线粒体呼吸和米色脂肪特异基因表达（UCP1和TMEM26）显著增加。值得注意的是，长期米拉贝隆治疗在肥胖人体受试者中改善了胰岛素敏感性，这与皮下WAT（例如皮下WAT中的米色脂肪细胞）中UCP1表达增加呈显著正相关。因此，成年人类中的确存在可招募的、非生皮肌节起源的米色脂肪细胞，它们存在于既有的BAT库中和皮下WAT中。
产热脂肪在人体生理和病理生理中的作用
一系列小型干预研究显示，人类BAT的葡萄糖摄取活性(由寒冷强烈促进)能够影响全身代谢。例如，早期研究中，将健康年轻的个体暴露在19°C 2个小时，通过FDG-PET扫描检测具有诱导代谢活性BAT库的个体。然后将具有低BAT活性的个体每天暴露于17°C 2个小时，持续6周，能够促进BAT活性和冷诱导产热。这些个体的总脂肪量显著减少，同时促进了BAT对葡萄糖的摄取。另一项独立研究专门监测了在2型糖尿病患者中促进BAT葡萄糖摄取所介导的代谢效应。通过比较研究对象的基线水平和每天暴露于14-15°C 2个小时，持续10天后的状况发现，冷适应中，受寒冷刺激的BAT的葡萄糖摄取显著增加，且这一现象与全身胰岛素敏感性增加相关联。另一项小型研究利用FDG-PET/CT检测比较了了冷刺激5-8小时后具有BAT活性的男性与没有BAT活性的男性，也得到了类似的结果。为了说明这些研究与公共健康存在潜在的关系，另一个研究组观察了在温控室中居住四个月的健康个体，其中夜间温度在第一个月设置为24°C，第二个月设置为19°C，第三个月设置为24°C，第四个月设置为27°C，并在每个月末进行FDG-PET扫描，同时测量特定激素的循环水平。结果显示，第二个月末BAT活性被诱导，其后在第三个月夜间温度调至24°C室温时恢复到基线水平。此外，夜间气温寒冷的这一个月导致个体胰岛素敏感性显著增加，同时血清脂联素增加，血清瘦素水平降低。冷暴露还可以激活BAT并增加肥胖个体的能量消耗，而这些个体最容易发展出胰岛素抵抗和2型糖尿病。另一项独立研究则发现减肥手术与BAT的激活相关。
人类产热脂肪的更广泛的生理作用
正如本综述所强调的，已发表的文献（包括动物模型和人类数据）均支持产热脂肪活性对能量消耗、葡萄糖稳态和胆固醇代谢具有明确的影响。最近一项研究表明，产热脂肪还可以预防动脉粥样硬化的发展。这项研究在小规模人群中利用FDG-PET/CT成像测量其基线水平下BAT受冷刺激的激活能力， 5年后利用超声检测动脉粥样硬化和血管功能障碍的标志物，并发现其结果与BAT活性呈负相关。近期另一项研究利用电子健康记录分析了产热脂肪对心脏代谢的影响。该研究通过对近十年50000例患者的超130,000多个FDG-PET/CT扫描，对其BAT活性进行分类，从而获得一个倾向得分匹配的研究队列，该队列包括具有和不具有棕色脂肪活性的个体，且其年龄、性别、体重指数、接受扫描时的室外温度均相互匹配。这项研究发现BAT活性与2型糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病、脑血管疾病、心力衰竭和高血压的发生率显著降低有关。与此一致的是，具有活跃BAT的个体，其葡萄糖、甘油三酯和HDL水平均有所改善。此外，活跃BAT的益处在超重或肥胖个体中尤为突出，说明产热脂肪具有潜在的抵消过度肥胖有害影响的能力。基于这点，人们对于获取产热脂肪治疗效益的兴趣与日俱增。然而，重要的是，由产热脂肪组织介导的全部生理作用，以及产热脂肪细胞促进代谢健康的机制，目前仍不明确。
结论与观点
近年来，由于产热脂肪细胞有益于全身能量稳态、葡萄糖代谢和脂质代谢，并可以改善人体的代谢健康，因此备受关注。但是，我们对脂肪细胞群的了解仍然不全面。最初，产热脂肪被分为棕色脂肪细胞(在生命早期发育中便已存在的起源于生皮肌层的产热脂肪细胞)或米色脂肪细胞(在出生后阶段存在的“可招募的”非生皮肌层起源的产热脂肪细胞)。然而，细胞谱系测定和单细胞转录组学的最新进展表明，事实上，脂肪细胞具有多样性，存在多种亚型，这些亚型起源于不同的祖细胞，并受到外部和激素信号的调控。例如，来源于PDGFRα+祖细胞的g-米色脂肪细胞，以及冷诱导(而非β3-AR激动剂诱导的)Acta2衍生的米色脂肪细胞。该领域未来的目标将是确定脂肪组织的谱系层次，并解决以下问题：小鼠和人类有多少种脂肪细胞亚型；它们是否具有独特的生物学或病理学功能；脂肪细胞谱系中细胞命运的可塑性如何？单细胞分析技术的进步使解决这些问题成为可能。重要的是，单细胞技术能够定量解析某一代谢器官中，响应内部和外部诱因所发生的各类细胞组成的动态变化。例如，已经发现热量限制能够减少衰老相关的细胞组成变化，例如促炎细胞减少，并能够在脂肪组织和其他器官中调节转录程序。
来自小鼠和人类的研究表明，BAT的活性与较低的2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病患病率相关。这使得利用BAT活性或存量作为分类标准对患者进行治疗或营养干预成为可能(图 6)。做到这一点的先决条件是揭示BAT存量和活性改变代谢和临床表型的确切机制，最终做到把BAT状态纳入精准医学的考量标准之一，给予患者个性化的生活方式调整、危险因素管理和治疗干预的建议。
目前尚不清楚棕色脂肪的数量和活性在多大程度上是由基因或环境刺激决定的。在小鼠模型中，米色脂肪的丰度强烈依赖于遗传背景，与肥胖易感品系(例如C57Bl6/J)相比，肥胖抵抗近交系(如A/J)明显具有更多的米色脂肪。然而，相对而言，人们对关于人类产热脂肪功能的遗传基础知之甚少。UCP1(UCP1增强子中–3826位的A/G替换)和β3-AR(蛋白第64位的Trp替换为Arg)的多态性与衰老相关的BAT活性下降加速有关。但是，尚不清楚是否存在其他与产热脂肪发育和功能基因相关的基因变异。多项证据表明这种基因决定因素是可能存在的。例如，一项小型病例对照研究发现，具有南亚血统的荷兰人的棕色脂肪量明显低于白人对照组，提示这些差异可能部分具有遗传学基础。有趣的是，一位五十多岁的荷兰男子被称为“冰人”，他保持着多项耐寒冷记录，其棕色脂肪活性可与年轻男子媲美。尽管这可能与他经常暴露于寒冷环境有关，但值得注意的是，他有一个同卵双胞胎兄弟，他并没有暴露在极端寒冷中，而其棕色脂肪活性也与年轻男子相似。尽管这可能是一个孤立的例子，但它暗示可能存在导致人类产热脂肪功能增强的遗传变异。但是，与肥胖症不同，目前尚不存在直接的非侵入性的方法来筛查大量人群以评估BAT活性的增加。随着对FDG-PET / CT扫描的更大范围的回顾性和前瞻性分析的完成，有可能识别出其他具有棕色脂肪异常高活性的个体，并可基于这些个体进行遗传学研究。最近对较瘦但保持健康的个体进行的遗传研究，也为发现导致BAT功能升高和能量消耗增加的基因变异提供了另一种可能性。最终，任何遗传变异的功能相关性和机制基础都需要在细胞系和动物模型中进行实验。这样的研究可能为产热脂肪提供新的生物学见解，从而推动旨在调节产热脂肪细胞活性的临床疗法。
图6.产热脂肪活性在精准医学的应用。
含有支链氨基酸(BCAA)的营养补充剂在人体中的作用取决于个体代谢状态：已知BCAAs会提高能量消耗，但与之矛盾的是，在能量消耗较低的肥胖者或糖尿病患者中，BCAAs的循环水平较高。BCAA可以被主动运输到棕色脂肪线粒体中并刺激产热，因此，若个体拥有具有BCAA氧化能力的棕色脂肪组织(BAT)库，补充BCAA可以增加他们的能量消耗。相比之下，BAT作为BCAA代谢库的活性受损常见于肥胖和衰老人群，并由此导致BCAA清除率降低，从而增加循环BCAA水平，促使BCAA溢出到骨骼肌中并导致胰岛素抵抗。因此，将人类个体根据其BAT活性加以区分（使用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)或磁共振成像(MRI)），可以作为精准医学的组成部分，根据患者的代谢状态调整治疗或饮食干预措施。
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