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代谢学人--Cell子刊近期代谢研究精选
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撰文 | 马莹 闪光余 仲银召 郭明伟 张俊
编辑 | 孟美瑶
校对 | 张俊
温暖无处不在
每个家庭的温暖
从群昵称就能看出来
而在调控肌肉再生方面
线粒体无处不在
可谓功不可没
一起来看看Cell Stem Cell的最新报道吧~
近期Cell Stem Cell发表研究发现
线粒体的形状和生理网络
可以通过调节代谢和蛋白质稳态
来调控干细胞的再生功能
Cell Stem Cell
1、线粒体动力学通过调节代谢和线粒体自噬来维持肌肉干细胞在成年后的再生能力
线粒体动力学调控骨骼肌再生
中文摘要
骨骼肌再生依赖于常驻于骨骼肌中的静息态干细胞（卫星细胞）的正常扩增，但是这个过程在衰老中下降。在本文中，作者表明线粒体动力学对于卫星细胞的成功再生能力是重要的。卫星细胞中，衰老或遗传损伤导致的线粒体分裂（mitochondrial fission）障碍使线粒体电子传递链失控，进一步下调氧化磷酸化（OXPHOS）代谢和线粒体自噬的效率，增加了氧化应激。在这种状态下，卫星细胞的功能丧失，增殖减少，最终导致肌肉再生失败。然而，在分裂损伤或衰老的卫星细胞中通过重塑线粒体动力学（激活分裂或防止融合）、氧化磷酸化代谢和线粒体自噬过程，可以使其恢复肌肉再生能力。总之，线粒体的形状和生理网络可以通过调节代谢和蛋白质稳态来调控干细胞的再生功能。由于线粒体分裂在老年人的卫星细胞中发生的频率较低，所以作者的发现对于肌萎缩的再生治疗具有指导意义。
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肌肉干细胞的分化与调控
骨骼肌里所包含的指定的成体干细胞群，称为肌卫星细胞或卫星细胞。卫星细胞受周围微环境信号和细胞周期检查点的共同调节而处于静息状态，特别在稳定状态下，卫星细胞仅零星增殖，通常通过不对称细胞分裂来代替因日常活动而受损的肌纤维并维持干细胞库。然而，卫星细胞在组织损伤时会被强有力地激活，经历对称分裂后产生新的干细胞和许多增殖的成肌细胞，这些成肌细胞后来分化为肌肉细胞 (肌细胞) 以重建肌肉纤维，从而支持骨骼肌再生。
肌肉中，Notch信号通路对于维持肌肉干细胞静息态至关重要，在肌肉干细胞中敲除RBP-J（Notch信号通路中关键的DNA结合因子）抑制了Notch信号通路，促使肌肉干细胞从静息态转为激活态；此外，卫星细胞静息状态的维持以及从静息状态过渡到激活状态的过程由以下3种机制来调节：1.细胞周期进程的控制依赖于细胞周期蛋白 (Cyc A，Cyc B，Cyc D和Cyc E)和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 活性的严格调节。它们的表达受转录因子的E2F家族调控，其活性受CIP/KIP和INK4A家族的CDK抑制剂负调控。细胞周期的G0期与卫星细胞静止有关，而细胞周期的G1期和后续阶段的进展与卫星细胞活化有关。2.PI3K-AKT途径是卫星细胞中静止到激活转变的中心调节因子。AKT介导的mTOR信号激活和FOXO转录因子的抑制(在QSCs中表达)与卫星细胞激活有关。3.基因表达在QSCs和活化的卫星细胞中受到不同水平的调节。首先，多种转录因子抑制（静息状态）或诱导（激活过程）与肌源性定型（commitment）相关的基因转录。此外，调控mRNA稳定性或翻译后修饰也可抑制QSCs中的肌原性程序激活。
参考文献：
[1] Sousa-Victor P, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Mar;23(3):204-226.
[2] Benjamin DI, et al. Cell Metab. 2022 Jun 7;34(6):902-918.e6.
Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy
一作：Xiaotong Hong PI：José A. Enríquez
发表单位：Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), 28029 Madrid, Spain.
原文链接： https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00304-6
近期Cell Stem Cell发表研究发现
线粒体在伸长和分裂时的形状转变
是在调节成人肌肉干细胞的休眠状态
2、线粒体蛋白OPA1调节成体肌肉干细胞的静息状态
线粒体动力学调控骨骼肌再生
中文摘要
静息状态的调控对于成体肌肉干细胞的维持和持续再生能力是至关重要的。在本研究中，作者发现了线粒体形状的生理变化可以调节成体肌肉干细胞（MuSCs）的静息状态，并表明了MuSCs中的线粒体通过系统性HGF/mTOR激活而快速分裂，驱使其脱离深度静息状态。敲除线粒体融合蛋白OPA1和线粒体分裂使肌肉干细胞过渡到G-警报（G-alert）静息状态，导致肌肉干细胞的过早激活而耗竭。OPA1的缺失激活谷胱甘肽（GSH）-氧化还原信号通路，促进细胞周期进程、肌源性基因表达和细胞定向分化（commitment）。同时，MuSCs长期缺失OPA1会导致其线粒体功能失调，并持续保持在G-警报状态，但是会出现严重的细胞周期缺陷。除此之外，作者还表明OPA1的缺失和受损的线粒体动力学导致了与衰老相关的MuSC功能障碍。综上，这些发现揭示了OPA1以及线粒体动力学对于建立成体干细胞的静息状态与活化潜能的必要功能。
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线粒体分裂维持细胞干性
线粒体分裂是将线粒体一分为二的过程，这一过程主要受 Drp1 进行调控。有研究发现抑制Drp1会导致干细胞增殖、自我更新和肿瘤形成能力出现障碍，表明该蛋白在维持细胞干性中具有重要作用。Drp1介导的线粒体分裂，在胞质分裂中呈现对称性分布，因此，它可能通过支持细胞分裂以维持细胞干性。但有研究发现乳腺干细胞中的线粒体分裂是不对称的，在子代细胞中，老化或缺陷的线粒体被分离到分化程度更高的细胞，而健康的线粒体仍然留在干系子代细胞中。这一机制有助于维持一个健康的干细胞群体，而Drp1对干细胞的影响也可能是通过这一过程介导的。有研究发现胶质瘤干细胞的线粒体形态比非干细胞的形态更碎片化，且这一现象可以通过增强Drp1活性进行调控，提示线粒体分裂与胶质瘤干性有关。
在肌肉干细胞（MuSC）中，线粒体在对外部激活刺激的反应中经历生理和短暂的分裂，并在细胞内传递信息，以确定MuSC的静息深度和激活潜力。线粒体融合蛋白的缺失导致MuSC进入G警报状态，该状态的MuSC被激活，快速进入细胞周期，失去细胞干性。线粒体动力学的平衡有利于线粒体的融合，使得线粒体相对拉长，保持健康和功能性，在这种条件下，有利于保持MuSC的干性和静息状态。
线粒体分裂的调控机制Drp1的活性主要靠两个关键丝氨酸磷酸化位点即S616和S637进行调节。丝氨酸616位点(S616)的磷酸化能够提高Drp1活性，而丝氨酸637位点(S637)的磷酸化则导致Drp1活性降低。调控两个位点的激酶和磷酸酶均不相同，线粒体分裂在细胞内发挥的生理功能也不同。细胞周期依赖性激酶1（CDK1）以及Cyclin B1能够激活S616磷酸化，提高Drp1活性进而介导线粒体分裂，也可通过钙调素依赖性激酶磷酸化介导线粒体分裂与细胞内钙关系。cAMP 依赖蛋白激酶能够激活S637磷酸化，引起Drp1失活；钙敏感蛋白磷酸酶引起丝氨酸637去磷酸化，激活Drp1。研究发现蛋白激酶D引起S637磷酸化激活，Drp1的激活导致线粒体发生碎片化以及功能障碍。Drp1活性受到小泛素样修饰因子1型和泛素连接酶膜相关环CH蛋白5的翻译后调控以及线粒体分裂抑制剂1( Mdivi-1) 的抑制，Mdivi-1是抑制Drp1的GTPase活性的小分子，能够阻止多聚作用，抑制线粒体分裂。进而有研究表明，在标记旧线粒体46小时后给予细胞Mdivi-1，并用肝脏显微镜观察细胞。Mdivi-1给药后，存在于核周区域的旧线粒体标记扩散至细胞外周的整个线粒体网络。因此，干细胞通常通过Drp1将含有旧蛋白的线粒体限制在不同的亚细胞结构域中，这种依赖于年龄的旧线粒体定位可能是它们不对称分配的基础。
OPA1 regulates the quiescent state of adult muscle stem cells
一作：Nicole Baker PI： Mireille Khacho
发表单位：Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, Center for Neuromuscular Disease (CNMD), Ottawa Institute of Systems Biology (OISB), Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ottawa, ON K1H 8M5, Canada.
Abstract
Quiescence regulation is essential for adult stem cell maintenance and sustained regeneration. Our studies uncovered that physiological changes in mitochondrial shape regulate the quiescent state of adult muscle stem cells (MuSCs). We show that MuSC mitochondria rapidly fragment upon an activation stimulus, via systemic HGF/mTOR, to drive the exit from deep quiescence. Deletion of the mitochondrial fusion protein OPA1 and mitochondrial fragmentation transitions MuSCs into G-alert quiescence, causing premature activation and depletion upon a stimulus. OPA1 loss activates a glutathione (GSH)-redox signaling pathway promoting cell-cycle progression, myogenic gene expression, and commitment. MuSCs with chronic OPA1 loss, leading to mitochondrial dysfunction, continue to reside in G-alert but acquire severe cell-cycle defects. Additionally, we provide evidence that OPA1 decline and impaired mitochondrial dynamics contribute to age-related MuSC dysfunction. These findings reveal a fundamental role for OPA1 and mitochondrial dynamics in establishing the quiescent state and activation potential of adult stem cells.
原文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00333-2#%20
生活不易
小猫叹气
这么倒霉也更新小编的认知了
FoxA1和A2功能报道再次更新
近期Developmental Cell发表研究发现
敲除FoxA1和A2会导致
异常的NKX2-1活性和基因组定位
抑制了肿瘤发生并且驱动
与非增殖状态相关的替代性细胞特性程序
3、 FoxA1和FoxA2调控NKX2-1-阳性肺腺癌的生长和细胞特征
FoxA1/2提供治疗肺腺癌的新方法！
中文摘要
细胞特征的改变（也称为组织学转变或谱系可塑性）可导致许多癌症的恶性进展和抗疗性，包括肺腺癌（LUAD）。谱系特异性的转录因子FoxA1和FoxA2（FoxA1/ FoxA2）调控NKX2-1/TTF1阴性LUDA的细胞特征。然而它们在NKX2-1-（NKX2-1是NKL同源盒转录因子家族一员，又称甲状腺转录因子-1）阳性LUDA中的作用还没被系统地研究过。在KRAS驱动的基因小鼠模型和人源细胞系中，作者发现敲除Foxa1/2强烈抑制二者的肿瘤发生。此外，Foxa1/2的敲除导致双重特性（指在肺部和胃肠道共表达的转录程序）状态的消失，而这种双重特性与LUDA的进展有关。在机制上，敲除FoxA1/2会导致异常的NKX2-1活性和基因组定位，这反过来抑制了肿瘤发生并且驱动与非增殖状态相关的替代性细胞特征程序。总之，在NKX2-1阳性LUDA中FoxA1/2的表达是其谱系特异性弱点，并且在肺腺癌中定义了靶向FoxA1/2的响应和抵抗机制。
拓展阅读
FoxA1/2调控NKX2-1的机制
肺腺癌(LUAD)的增长高度依赖于FoxA1/2，FoxA1/2 敲除后在内源肺肿瘤、小鼠类器官和人类LUAD细胞系中严重阻碍增殖，进而显著提高生存率。这种对FoxA1/2的强烈依赖可能至少与两种不同机制有关，其一与发展为高阶疾病相关的双重身份状态的丧失有关。其次，在LUAD中FoxA1/2依赖性也与NKX2-1活性相关，在缺少FoxA1/2的情况下，可触发与非增殖细胞类型（如AT1细胞和SSSE的成熟细胞）相关的转录程序的激活。在正常情况下，这两种细胞类型都需要其他类型的细胞池来分化并在损伤或死亡时替换它们，如AT2/ PATS细胞。AT2/ PATS高表达NKX2-1，而在FoxA1/2缺乏情况下，则可促使其向AT1细胞的分化，减少NKX2-1的表达，进而抑制NKX2-1活性，驱动与非增殖状态相关的替代性细胞特征程序，从而抑制肿瘤生长。
FoxA1 and FoxA2 control growth and cellular identity in NKX2-1-positive lung adenocarcinoma
一作：Grace Orstad PI：Eric L. Snyder
发表单位：Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA; Department of Oncological Sciences, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA.
Abstract
Changes in cellular identity (also known as histologic transformation or lineage plasticity) can drive malignant progression and resistance to therapy in many cancers, including lung adenocarcinoma (LUAD). The lineage-specifying transcription factors FoxA1 and FoxA2 (FoxA1/2) control identity in NKX2-1/TTF1-negative LUAD. However, their role in NKX2-1-positive LUAD has not been systematically investigated. We find that Foxa1/2 knockout severely impairs tumorigenesis in KRAS-driven genetically engineered mouse models and human cell lines. Loss of FoxA1/2 leads to the collapse of a dual-identity state, marked by co-expression of pulmonary and gastrointestinal transcriptional programs, which has been implicated in LUAD progression. Mechanistically, FoxA1/2 loss leads to aberrant NKX2-1 activity and genomic localization, which in turn actively inhibits tumorigenesis and drives alternative cellular identity programs that are associated with non-proliferative states. This work demonstrates that FoxA1/2 expression is a lineage-specific vulnerability in NKX2-1-positive LUAD and identifies mechanisms of response and resistance to targeting FoxA1/2 in this disease
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00412-0
https://m.sciencenet.cn/blog-3483272-1364999.html
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